歸芍地黃湯聯(lián)合PDT 治療肝腎不足型ESMD 的療效觀察

劉 安 任秉儀 徐朝陽(yáng) 金威爾 陳梅珠 曹明芳 江 蕊 劉宏真 張婧文

滲出型年齡相關(guān)性黃斑變性（exudative senile macular degeneration，ESMD）黃斑下脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV）是導(dǎo)致黃斑區(qū)出血、滲出、瘢痕形成等改變，終至中心視力喪失的眼病。 在我國(guó)隨著人民生活、衛(wèi)生條件的改善，人均壽命延長(zhǎng)，人口日趨老齡化，ESMD 患者日益增多，已成為老年人的主要致盲眼病之一。 目前國(guó)內(nèi)外已有多種治療方法，但單一的療法復(fù)發(fā)率高，因而聯(lián)合治療已成為趨勢(shì)。 近年來(lái)我院采用歸芍地黃湯加減聯(lián)合光動(dòng)力療法（photodynamic therapy；PDT）治療ESMD 的病例取得了較好的療效，報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1986 年8 月第二屆全國(guó)眼底病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《老年性黃斑變性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》及李鳳鳴主編的《中華眼科學(xué)》〔1〕，中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》等〔2-4〕。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合本病中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證者，可納入臨床研究；②配合研究方案的患者；③不含排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在45 歲以下或75 歲以上；②因過敏性體質(zhì)或其他全身疾病禁忌行FFA 檢查者；③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，不能按研究方案實(shí)施治療，導(dǎo)致影響療效或安全性判斷者；④患中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，或其他黃斑病變，難與ESMD 鑒別者；⑤有早期眼底改變，但視力正常的疑似患者（不包括另眼已確診為ESMD 的患者）；⑥合并有高度近視、白內(nèi)障（影響FFA 診斷）、青光眼以及有閉角型青光眼家族史，患眼具有窄房角、視神經(jīng)疾病等，影響療效判斷的患者；⑦合并有心腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病、老年癡呆者；⑧合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變2 期以上病變者。

1.4 一般資料

共納入肝腎不足型ESMD 患者67 例95 只眼，其中男性46 例，女性21 例，年齡48～75 歲，平均（66.06±7.00）歲，單眼39 例39 眼，雙眼28 例56 眼，半隨機(jī)分為3 組： 中藥聯(lián)合PDT 組23 例32 只眼；單純PDT 組22 例30 只眼；單純中藥組22 例33 只眼。 3 組在性別、年齡、病程、視力分布、熒光素眼底血管造影（FFA）檢查CNV 類型等方面進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)治療：入選患者均給予血栓通注射液（三七皂甙）靜脈點(diǎn)滴或復(fù)方血塞通軟膠囊口服，2 周后停藥。 聯(lián)合治療組和中藥治療組同時(shí)給予歸芍地黃湯口服，持續(xù)3 個(gè)月。

1.5.2 中藥辨證治療方法：本組均為肝腎不足患者，治以補(bǔ)益肝腎，調(diào)理氣血，方擬歸芍地黃湯加減（生地24 g，山藥12 g，山茱萸12 g，澤瀉10 g，茯苓10 g，丹皮10 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g）。 每日1 劑，水煎服。出血、滲出量多者白芍改赤芍，當(dāng)歸改歸尾，加旱蓮草、白茅根、田三七粉涼血止血，止血不留瘀；后期方藥中可加用昆布、海藻軟堅(jiān)散結(jié)，促進(jìn)滲出及殘余積液的吸收〔5-6〕。

1.5.3 PDT 治療：（1）儀器：科醫(yī)人OPAL 689nm激光機(jī)。 （2）劑量計(jì)算公式：體表面積（m2）=÷6，所需總劑量（mg）=體表面積（m2）×6（mg/m2），所需體積（ml）=總劑量/2。 （3）方法：從靜脈內(nèi)泵入維替泊芬（visudyne：15 mg 凍干粉 諾華制藥），15 分鐘時(shí)通過全視網(wǎng)膜鏡予689 nm波長(zhǎng)的激光照射CNV 區(qū)域。 激光參數(shù)：光照強(qiáng)度為600 mw/cm2；光照劑量50 J/cm2；照射時(shí)間83 秒；治療范圍為病變區(qū)域直徑+1 000 μm。

1.6 觀測(cè)指標(biāo)

觀察治療1 個(gè)月及3 個(gè)月的中心視力、眼底情況以及3 個(gè)月時(shí)OCT，F(xiàn)FA，并行療效判定，隨訪半年。

1.6.1 視力：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表觀察中心視力改善情況。（1）提高：視力提高≥2 行。（2）穩(wěn)定：視力變化≤1 行或無(wú)提高。 （3）下降：視力下降≥2 行。 視力低于0.1 者以視力變化0.02 為1 行計(jì)算。

1.6.2 眼底：根據(jù)出血及滲出范圍判定。 （1）完全吸收。 （2）部分吸收：出血及滲出范圍減少30～50%；（3）無(wú)吸收：出血及滲出范圍無(wú)變化。 （4）加重：出血及滲出范圍超過治療前或合并玻璃體積血、出血性視網(wǎng)膜脫離等。

1.6.3 OCT 檢查：采用蔡司CIRRUS HD-OCT4000，根據(jù)黃斑區(qū)神經(jīng)上皮和/或色素上皮水腫脫離的范圍和高度情況判定（將病變水腫的高度與黃斑容積覆蓋圖同步對(duì)照）。（1）完全消退：水腫完全消退。（2）部分消退：水腫范圍縮小30%以上，高度下降50%以上。 （3）無(wú)消退：水腫范圍縮小30%以下，高度下降未達(dá)50%或無(wú)改變。 （4）加重：水腫高于治療前。

1.6.4 FFA：CNV 滲漏情況。 （1）CNV 完全閉合：CNV不再滲漏，僅表現(xiàn)為組織著色。 （2）CNV 部分閉合：滲漏減少，表現(xiàn)為CNV 滲漏范圍小于治療前50%。（3）CNV 無(wú)閉合：CNV 持續(xù)滲漏、滲漏增加或超出治療前。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：視力提高≥2 行，眼底出血及滲出完全吸收或部分吸收，OCT 顯示黃斑神經(jīng)上皮層和（或）色素上皮水腫消退和（或）形成瘢痕。 FFA 顯示病灶處組織呈熒光著色。 （2）有效：視力≤1 行或無(wú)提高；眼底出血及滲出部分吸收，OCT 提示黃斑水腫部分消退；FFA 顯示CNV 部分閉合，部分后期輕度滲漏。（3）無(wú)效：視力下降，眼底出血及滲出無(wú)吸收或加重，或出血性視網(wǎng)膜脫離，或者在隨訪3 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，OCT 提示：神經(jīng)上皮和（或）色素上皮水腫無(wú)消退或加重，F(xiàn)FA 示CNV 無(wú)閉合，持續(xù)熒光滲漏或滲漏加重。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 本組患者各年齡段發(fā)病例數(shù)比較

48～50 歲3 例，51～60 歲16 例，61～70 歲22 例，＞70 歲26 例，隨年齡增高發(fā)病例數(shù)增加。

2.2 治療后視力的比較（表1）

表1 各組肝腎不足型ESMD 患者治療后不同時(shí)間視力情況（眼數(shù)/只）

2.3 眼底滲出及出血情況的比較（表2）

2.4 治療后3 個(gè)月OCT 檢查黃斑水腫改善情況的比較（表3）

2.5 治療后3 個(gè)月FFA 觀察CNV 滲漏情況（表4）

2.6 三組治療后3 個(gè)月總體療效比較（表5）

表2 各組肝腎不足型ESMD 患者治療后不同時(shí)間眼底滲出及出血情況（眼數(shù)/只）

表3 各組肝腎不足型ESMD 患者治療后3 個(gè)月OCT黃斑水腫改善情況（眼數(shù)/只）

2.7 隨訪半年期間復(fù)發(fā)情況比較（表6）

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為ESMD 是一種多種環(huán)境與遺傳因素相互作用所致的多因素疾病〔7〕。 流行病學(xué)調(diào)查中證實(shí)該病是一種和年齡增長(zhǎng)有關(guān)的眼病，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將該病命名為 “視瞻昏渺”〔8〕，《證治準(zhǔn)繩》在論述“視瞻昏渺”時(shí)曰：“若人年五十以外而昏者，雖治不復(fù)明，其時(shí)猶月之過望，天真日衰，自然目光漸謝”，其病因“有神勞，有血少，有元?dú)馊?，有無(wú)精運(yùn)而昏渺者，致害不一”。本組患者也顯示病人多于50 歲以后發(fā)病，隨著年齡的增長(zhǎng)患病例數(shù)增加?？梢娔昀象w衰，肝腎陰精、氣血不足乃本病的病因。 年老體衰者，肝血陰精虧損，不能上承潤(rùn)養(yǎng)眼目而視瞻昏渺，因陰精虧少，無(wú)以載血而致血液不暢，精不足以化氣，氣隨之而虛，無(wú)力運(yùn)血，終至血行緩慢，滯留成瘀，瘀血破絡(luò)而出，現(xiàn)黃斑出血；“血不行則為水”，現(xiàn)黃斑水腫；陰虛則生內(nèi)熱。該病的發(fā)生與虛、瘀、熱有關(guān)。 中醫(yī)眼科五輪學(xué)說認(rèn)為眼底黃斑部深存于瞳神之中，瞳神屬腎，統(tǒng)歸水輪，即黃斑歸屬腎水，但肝腎同源，因此黃斑部病變與肝腎有關(guān)。 綜上所述，肝腎虧虛是其本，局部所表現(xiàn)的黃斑出血、水腫、滲出為其標(biāo)，本病多為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。治宜標(biāo)本兼顧，滋陰清熱，益精養(yǎng)血，涼血止血。 本組采用的歸芍地黃湯，方中生地、丹皮滋陰生津，涼血止血，山茱萸、當(dāng)歸、白芍補(bǔ)肝養(yǎng)腎而澀精，山藥健脾而固精，澤瀉、茯苓利水滲濕。 特別應(yīng)該注意的是PDT 治療的目的是通過光敏劑選擇性作用于不正常的脈絡(luò)膜新生血管，當(dāng)靜脈注射維替泊芬后，用689 nm 波長(zhǎng)的激光照射CNV 區(qū)域,產(chǎn)生的自由基等直接作用于脈絡(luò)膜新生血管使之損傷，并促使形成血栓，使新生血管發(fā)生閉塞，終致萎縮，達(dá)到使黃斑視網(wǎng)膜下CNV 消退的目的。 所以我們?cè)赑DT 治療前加用適量的活血化瘀藥，有助于瘀血水腫的吸收，可提高PDT 療效。然，活血化瘀的療法與貫穿“眼底血癥”如RVO、DR的血止之后及早應(yīng)用活血化瘀，瘀清有利于打通阻塞的血管不同，因它不利于PDT 阻塞CNV 的治療目的。PDT 之后應(yīng)繼續(xù)予涼血止血而不留瘀的治法，以加強(qiáng)血管收縮、血管內(nèi)血栓形成的作用，同時(shí)加用軟堅(jiān)散結(jié)藥以利于瘢痕軟化吸收，從而達(dá)到較好的療效。 出血滲出吸收后，治療應(yīng)著重補(bǔ)陰配陽(yáng)，原方加用熟地、枸杞、玄參以加強(qiáng)填精補(bǔ)腎，養(yǎng)陰清熱作用，使機(jī)體保持陰平陽(yáng)秘，氣機(jī)調(diào)順，氣血調(diào)和的狀態(tài)，達(dá)到血止、瘀去、血寧、本固，抑制復(fù)發(fā)的效果。

表4 各組肝腎不足型ESMD 患者治療3 個(gè)月后FFA 觀察CNV 滲漏情況（眼數(shù)/只）

表5 各組肝腎不足型ESMD 患者治療3 個(gè)月后總體療效比較（眼數(shù)/只）

表6 各組肝腎不足型ESMD 患者復(fù)發(fā)情況比較（眼數(shù)/只）

通過臨床觀察，提示在治療1 個(gè)月時(shí)視力的改善、 眼底出血滲出的吸收方面聯(lián)合治療組與中藥治療組的療效均高于單純PDT 組，在治療3 個(gè)月時(shí)視力的改善、 眼底出血、 滲出吸收以及黃斑水腫的消退，CNV 閉合方面聯(lián)合治療組的療效均優(yōu)于單純PDT 組和單純中藥組，單純PDT 組優(yōu)于中藥治療組。 隨訪半年，在復(fù)發(fā)率方面，單純中藥組高于單純PDT 組高于聯(lián)合治療組。

采用PDT 聯(lián)合歸芍地黃湯為主方辨證加減靈活應(yīng)用治療肝腎不足型ESMD，取得較好效果。 前期的研究中證實(shí)該方藥有調(diào)節(jié)新生血管形成的細(xì)胞因子的作用〔8〕，在近期的研究中我們發(fā)現(xiàn)歸芍地黃湯可以抑制BN 大鼠新生血管模型的成模率； 可見二者合用發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，達(dá)到治本又治標(biāo)，即促進(jìn)出血、滲出、水腫的吸收抑制和消除CNV 的療效。

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