甲狀腺結(jié)節(jié)伴鈣化與甲狀腺癌

吳鋼 蔡端

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科 上海 200040）

甲狀腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，已成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一。我國(guó)天津等地甲狀腺癌發(fā)病率近20年由0.8/10萬(wàn)上升到2.5/10萬(wàn)。在過(guò)去的三十年里，美國(guó)的甲狀腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)了240.0%，2005年美國(guó)國(guó)立癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）預(yù)期甲狀腺癌新增25 690例，2 370例死于甲狀腺癌。在1996年至2008年期間，丹麥的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）的發(fā)病率明顯升高，年齡標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率從1996年的1.43/10萬(wàn)上升到2008年的2.16/10萬(wàn)[1]。PTC是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC)中最多見的類型，約占所有甲狀腺癌的90.0%以上。與其他惡性腫瘤相比，PTC惡性度相對(duì)較低，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后較好，5年及10年生存率分別約為93.0%～96.0%和86.0%～90.0%。甲狀腺癌如能夠早期發(fā)現(xiàn)并合理治療，預(yù)后遠(yuǎn)較其他惡性腫瘤好。因此，如何提高甲狀腺癌的早期診斷顯得格外重要。目前B超檢查以其無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉、分辨率高而成為首選的檢查方式，隨著高頻超聲檢查在甲狀腺診斷中的應(yīng)用，鈣化的發(fā)現(xiàn)得到了重視，鈣化的機(jī)制研究不斷深入。各種研究均證明了鈣化對(duì)于甲狀腺癌的高度特異性，其中尤以微鈣化為著，鈣化在具體分型、結(jié)節(jié)的大小、數(shù)目、不同性別及年齡方面具有不同的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 鈣化分型

根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)伴鈣化B超表現(xiàn)形式的不同，主要可將鈣化分為4類：微鈣化，粗鈣化，周邊鈣化和孤立鈣化斑。微鈣化為多個(gè)強(qiáng)回聲光點(diǎn)(＜2 mm)，呈簇狀或散在分布，伴或不伴聲影；粗鈣化為結(jié)節(jié)內(nèi)部＞2 mm的強(qiáng)回聲光斑，伴聲影；周邊鈣化為環(huán)繞結(jié)節(jié)周圍的粗鈣化，呈環(huán)形或弧形；孤立鈣化斑是單個(gè)粗鈣化，周圍未見環(huán)繞的甲狀腺結(jié)節(jié)。但甲狀腺結(jié)節(jié)同時(shí)伴有≥2種不同類型鈣化的情況并不少見[2]。

2 鈣化與甲狀腺癌的關(guān)系

各種研究均證明鈣化對(duì)于甲狀腺癌的高度特異性，鈣化在具體分型、結(jié)節(jié)的大小、數(shù)目、不同性別及年齡方面具有不同的預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。在中國(guó)南方1 051例施行甲狀腺手術(shù)患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的鈣化率（54.2%）遠(yuǎn)高于良性甲狀腺疾病的鈣化率（26.9%），其結(jié)果具有顯著性差異[4]，之前中國(guó)北方的研究得到了相似的結(jié)果（53.5% vs 13.1%）[5]，Moon等[6]及Khoo等[7]在各自國(guó)家的研究結(jié)果也與此一致。我們對(duì)536例甲狀腺惡性腫瘤的回顧分析發(fā)現(xiàn)，PTC、濾泡狀癌和髓樣癌伴鈣化的比例分別是71.0%、55.6%和75.0%，伴微鈣化的比例分別是49.9%、22.2%和62.5%[8]。

2.1 微鈣化與甲狀腺癌的關(guān)系

在各種鈣化中，微鈣化與甲狀腺癌尤其是PTC的關(guān)系最為密切。在Consorti等[9]的報(bào)道中，單純微鈣化對(duì)甲狀腺癌的特異性為83%～90.3%，而對(duì)PTC的特異性則可達(dá)93.0%～95.0%。在Moon等[6]的研究中，微鈣化的敏感性和特異性分別為44.2%及90.8%。Wang等[10]在回顧性病例研究中發(fā)現(xiàn)微鈣化的敏感性和特異性分別為24.3%及96.8%，而鈣化的特異性僅有69.8%。顯而易見，微鈣化與惡性的相關(guān)程度更大。而且，研究結(jié)果顯示，微鈣化對(duì)PTC的特異性更高。

2.2 粗鈣化、周邊鈣化、孤立鈣化斑與甲狀腺癌的關(guān)系

由于微鈣化與甲狀腺癌的關(guān)系密切，因而各種研究主要集中在微鈣化，導(dǎo)致其他鈣化方式的研究較少。在Moon等[6]的研究中，粗鈣化的敏感性與特異性分別為9.7%，96.1%。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)的結(jié)論也與此相仿，粗鈣化占良性腫瘤鈣化的77.7%，而僅有17.0%粗鈣化為惡性，亦有報(bào)告50.0%的粗鈣化為惡性。Yoon等[11]關(guān)于周邊鈣化的研究發(fā)現(xiàn)，僅有18.5%的結(jié)節(jié)為惡性，與粗鈣化相仿，因而其意義也不如微鈣化。但是，Yoon也同時(shí)提出，對(duì)于這種鈣化仍應(yīng)保持警惕，如果不能通過(guò)B超影像學(xué)上的其他特點(diǎn)確認(rèn)，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNA）甚至手術(shù)依然是正確的選擇。至于孤立鈣化斑，由于其并不包含有任何的結(jié)節(jié)，僅僅是孤立的鈣化，且發(fā)生率較低，證明為甲狀腺癌的比例也遠(yuǎn)較其他種類鈣化為低，故可以認(rèn)為其對(duì)甲狀腺癌尚缺乏診斷價(jià)值。

我們對(duì)1 836例甲狀腺手術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，良性結(jié)節(jié)1 300例中372例伴鈣化，鈣化發(fā)生率28.6%，其中微鈣化為135例，占10.4%。惡性結(jié)節(jié)536例，378例伴鈣化，比例為70.5%，其中微鈣化265例，比例為49.4%。鈣化的特異性為71.4%，靈敏度為70.5%，鈣化在良性疾病與惡性疾病中的比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。微鈣化的特異性為89.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為66.3%，其在良性疾病與惡性疾病中的比例差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而粗鈣化、周邊鈣化、孤立鈣化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均不足30.0%[8]。

2.3 鈣化結(jié)節(jié)數(shù)目和大小與甲狀腺癌的關(guān)系

Rago等[12]報(bào)道單發(fā)孤立性結(jié)節(jié)患者，鈣化與癌變發(fā)生有關(guān)，特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于多發(fā)結(jié)節(jié)伴鈣化者。Khoo等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，在伴有鈣化的37個(gè)單發(fā)結(jié)節(jié)中有28個(gè)(75.7%)是惡性，高于多發(fā)結(jié)節(jié)。然而，對(duì)此也有學(xué)者提出了疑問(wèn)，Hoang等[13]在獨(dú)立研究的基礎(chǔ)上提出了反對(duì)意見。因此，對(duì)多發(fā)結(jié)節(jié)仍應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，并應(yīng)考慮到良、惡性并存的可能。有學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺鈣化結(jié)節(jié)的大小與甲狀腺癌之間存在關(guān)系：直徑＞10 mm的結(jié)節(jié)較＜10 mm的結(jié)節(jié)被證實(shí)為甲狀腺癌的可能性更大，但是組織類型和局部侵襲性與結(jié)節(jié)的大小并無(wú)關(guān)系。Hoang等[13]則直接提出，鈣化結(jié)節(jié)的大小與甲狀腺癌沒(méi)有直接聯(lián)系，結(jié)節(jié)的形態(tài)比其大小更具有提示價(jià)值。雖然甲狀腺癌由于生長(zhǎng)迅速，更有增大的趨勢(shì)，但是，良性甲狀腺結(jié)節(jié)也容易發(fā)生變性、出血、壞死等而發(fā)生增大，因而結(jié)節(jié)的大小并不能夠作為判斷良、惡性的依據(jù)。

2.4 鈣化結(jié)節(jié)在不同性別、年齡與甲狀腺癌的關(guān)系

目前在PTC和濾泡型癌的分期中，45歲被認(rèn)為是預(yù)后的分界線。因而，目前對(duì)年齡影響的研究也主要取45歲為界線。在Wang等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)合并微鈣化的患者，年齡＜45歲者相對(duì)危險(xiǎn)性更高。女性甲狀腺結(jié)節(jié)伴鈣化的數(shù)量大于男性，這主要與女性甲狀腺癌的發(fā)生率較高有關(guān)。Wang等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，在不同性別組間，鈣化的良、惡性并無(wú)顯著性差異。所以，可認(rèn)為鈣化結(jié)節(jié)在不同性別中對(duì)甲狀腺癌的預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)區(qū)別。由此可見，對(duì)于年齡＜45歲的患者，如果發(fā)現(xiàn)鈣化尤其是微鈣化，則更有理由引起重視。

2.5 鈣化對(duì)甲狀腺癌診斷的局限性

雖然鈣化結(jié)節(jié)對(duì)甲狀腺癌有極大的提示作用，但鈣化對(duì)于甲狀腺癌的診斷依舊相當(dāng)局限。甲狀腺癌中約50.0%左右會(huì)發(fā)生鈣化，雖然遠(yuǎn)高于良性疾病，但是這也就意味著，有另外50.0%的甲狀腺癌并不發(fā)生鈣化，這就需要我們從其他的方面進(jìn)行努力和判斷。

良性疾病包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、橋本甲狀腺炎及其他（亞急性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等）。我們的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺良性疾病的總體鈣化率為28.6%，甲狀腺腺瘤發(fā)生鈣化及微鈣化的比例分別為16.1%和4.3%。而橋本甲狀腺炎伴鈣化的比例高達(dá)53.1%，但伴微鈣化的仍較低，占12.5%[8]。

B超檢查診斷鈣化時(shí)，如果鈣化太小或隱藏于粗鈣化和纖維化聲影后方，或者所使用的B超頻率較低，容易出現(xiàn)對(duì)甲狀腺鈣化的遺漏。由于甲狀腺鈣化的發(fā)現(xiàn)主要依靠B超檢查，而B超檢查是具有一定主觀性的影像學(xué)方法，因此臨床B超醫(yī)師對(duì)甲狀腺癌的診斷有一定的影響。Chen等[4]認(rèn)為鈣化可以作為甲狀腺癌的一個(gè)高危因子，如果將其作為甲狀腺癌的唯一標(biāo)志，那就是很大的錯(cuò)誤。

鈣化尤其是微鈣化對(duì)于甲狀腺癌的特異性雖已得到公認(rèn)，但是鈣化并不是甲狀腺癌的唯一標(biāo)志，B超檢查診斷甲狀腺癌還有其他特點(diǎn)：①形態(tài)欠規(guī)則，邊緣欠清晰；②內(nèi)部不均勻低回聲；③縱橫比值＞1；④血流豐富程度為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，血流分布以中心為主；⑤頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，這些都是提示甲狀腺癌的重要線索。

3 鈣化機(jī)制

良性和惡性鈣化的發(fā)生機(jī)制各不相同，良性鈣化的發(fā)生可能是因?yàn)榧谞钕倭夹约膊≡谠錾蛷?fù)舊交替發(fā)生的過(guò)程中，出現(xiàn)甲狀腺內(nèi)纖維組織增生，纖維增生影響甲狀腺濾泡的血運(yùn)，造成甲狀腺出血、壞死，血腫吸收后結(jié)節(jié)囊性變，形成結(jié)節(jié)壁鈣化或纖維隔帶鈣化。從而出現(xiàn)B超檢查上顯示較大的粗鈣化或周邊鈣化[5]。

惡性鈣化的原因爭(zhēng)議較大，有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺惡性腫瘤由于癌細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，腫瘤中血管及纖維組織增生迅速不平衡，乳頭尖端發(fā)生局灶性、進(jìn)行性梗死，引起鈣鹽沉積于死亡細(xì)胞從而導(dǎo)致鈣化[6]。也有研究者認(rèn)為可能是腫瘤本身分泌一些物質(zhì)，如糖蛋白和黏多糖而導(dǎo)致鈣化，而病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的砂粒體與B超檢查中發(fā)現(xiàn)的微鈣化關(guān)系密切，同時(shí)甲狀腺細(xì)胞與成骨細(xì)胞在某些方面擁有共性[9-10]。

4 展望

鈣化與甲狀腺癌關(guān)系密切，而且微鈣化被認(rèn)為是超聲檢查診斷甲狀腺癌的特異性指標(biāo)之一。隨著對(duì)鈣化機(jī)制的進(jìn)一步闡明，各種生物學(xué)方法包括基因檢測(cè)、酶標(biāo)等可提高甲狀腺癌的術(shù)前診斷率。當(dāng)然，我們同時(shí)也要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于臨床可疑惡性的結(jié)節(jié)，即使FNA沒(méi)有惡性證據(jù)，仍然需建議患者施行手術(shù)。

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