腸促胰島素相關(guān)藥物的臨床作用研究進(jìn)展

黃新梅 劉軍

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海 200240）

2型糖尿病的病因復(fù)雜且涉及多個方面。目前，生活方式改變聯(lián)合二甲雙胍治療是最好的初始干預(yù)措施。然而，隨著自然病程的發(fā)展，2型糖尿病患者日后不可避免地都需要再聯(lián)合其他藥物治療。腸促胰島素系統(tǒng)功能的紊亂已被認(rèn)為是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展中的一個重要機(jī)制。20世紀(jì)初，人們認(rèn)識到人攝入營養(yǎng)物質(zhì)后會刺激腸黏膜釋放某種因子；1964年Elrick等[1]發(fā)現(xiàn)，在血糖水平變化相同的情況下，健康人口服葡萄糖后會比經(jīng)靜脈內(nèi)注射葡萄糖后引起更多的胰島素分泌，這種現(xiàn)象被稱為“腸促胰島素”效應(yīng)。但在2型糖尿病患者中，口服葡萄糖和經(jīng)靜脈內(nèi)注射葡萄糖后引起的促胰島素分泌作用相當(dāng)。因此，腸促胰島素系統(tǒng)可以簡單地概括為促進(jìn)胰島素生物合成及分泌的過程，主要涉及兩種激素即胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）的生物學(xué)行為[2-3]。這兩種激素釋放入血后都會很快地被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）所分解而失去活性。目前，美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association, ADA）及美國臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會（American Association of Clinical Endocrinologists, AACE）制定的指南已經(jīng)聲明，腸促胰島素相關(guān)藥物是2型糖尿病治療的二線用藥。近年來，隨著對腸促胰島素的不斷認(rèn)識及其相關(guān)藥物的研究，已發(fā)現(xiàn)腸促胰島素相關(guān)藥物不僅對糖代謝有作用，而且還會影響脂代謝、胃腸道系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等。

1 腸促胰島素相關(guān)藥物

GLP-1和GIP是分別由人2號和17號常染色體長臂基因編碼的具有30個和42個氨基酸的腸肽類激素，在食物刺激下分別由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞以及十二指腸和空腸近端的K細(xì)胞分泌。在2型糖尿病患者中，循環(huán)GIP水平正常或升高[3]，且其對β細(xì)胞的促胰島素分泌作用顯著降低并對α細(xì)胞沒有作用[4]；而人GLP-1因極易被DPP-4降解、血漿半衰期不足2 min，故也難于臨床應(yīng)用。為解決這一難題，人們研發(fā)出兩類藥物：一類是GLP-1類似物，經(jīng)外源性補(bǔ)充以提高體內(nèi)的GLP-1水平；另一類是DPP-4抑制劑，可一定程度地提高內(nèi)源性GLP-1水平。這兩類腸促胰島素相關(guān)藥物現(xiàn)已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

2 腸促胰島素相關(guān)藥物對代謝的作用

2.1 對糖代謝的作用

腸促胰島素相關(guān)藥物已被用作糖尿病的二線治療藥物。大量臨床研究證明，腸促胰島素相關(guān)藥物有明顯的降低血糖和糖化血紅蛋白水平的作用。一項(xiàng)薈萃分析顯示，各腸促胰島素相關(guān)藥物降低糖化血紅蛋白水平的效力自高至低排列分別為：GLP-1類似物長效艾塞那肽（一周1次用藥）、利拉魯肽、短效艾塞那肽（每天2次用藥）和DPP-4抑制劑維格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀[5]。腸促胰島素相關(guān)藥物對糖代謝作用的機(jī)制是多方面的。首先，腸促胰島素相關(guān)藥物都有葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島素合成和分泌、抑制β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)β細(xì)胞增殖和新生以及抑制胰高血糖素分泌的作用。Fehse等[6]證明，2型糖尿病患者在短期使用艾塞那肽期間可以恢復(fù)血糖水平突然升高引起的胰島素早期分泌，而在沒有使用艾塞那肽患者中未見有這一胰島功能改善的現(xiàn)象。但是，停用艾塞那肽后，上述胰島功能改善作用即消失。Bunck等[7]的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者使用艾塞那肽治療1年后的胰島功能雖有所改善、但此改善在停藥后即逐漸消失，表明胰島功能的改善需要艾塞那肽的長期治療才能維持，短期治療沒有β細(xì)胞增殖作用。GLP-1類似物尚能與α細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過直接作用或生長抑素的旁分泌作用抑制胰高血糖素的分泌來調(diào)節(jié)血糖水平[8]；也能通過不同信號傳導(dǎo)通路抑制β細(xì)胞的凋亡[8]。其次，GLP-1類似物除有直接作用于胰腺產(chǎn)生的血糖水平調(diào)節(jié)作用外，還有通過減緩胃排空、抑制食欲以及抑制肝糖輸出、增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖吸收[9-11]等產(chǎn)生的血糖水平降低效果。

2.2 對脂代謝和體重的作用

腸促胰島素相關(guān)藥物有降低血清總膽固醇和甘油三酯水平的益處，其中GLP-1類似物的作用比DPP-4抑制劑大，且有對基礎(chǔ)膽固醇水平高、年輕患者、糖尿病病史短和體重指數(shù)低者的降低效果更明顯的特點(diǎn)。有研究顯示，DPP-4抑制劑的降血糖與降血脂作用間沒有相關(guān)性，即其對脂代謝的作用可能不依賴于其降血糖的活性[12]。

此外，腸促胰島素相關(guān)藥物、特別是GLP-1類似物治療糖尿病的優(yōu)勢之一為具有明顯的降低體重的效果。meta分析顯示，在已上市的GLP-1類似物中，長效艾塞那肽的體重降低效果最好（平均降低體重2.41 kg，95%可信區(qū)間為1.99～2.83），其次為短效艾塞那肽（1.94 kg，95%可信區(qū)間為1.53～2.35）、利拉魯肽（1.66 kg，95%可信區(qū)間為0.88～2.43）[5]。相比之下，DPP-4抑制劑僅可使GLP-1達(dá)到生理濃度，故通常無體重降低效果[5,12]。

3 腸促胰島素相關(guān)藥物對胃腸道系統(tǒng)的作用

除胰腺組織存在GLP-1受體外，體內(nèi)其他組織如胃腸道中也存在GLP-1受體。食物刺激引起的GLP-1釋放后會與胃腸道中的受體結(jié)合，由此產(chǎn)生延緩胃排空和腸道蠕動的作用，而伴隨GLP-1分泌的胃泌酸調(diào)節(jié)素和胰高血糖素則輔助GLP-1產(chǎn)生上述作用并共同形成“回腸制動”效應(yīng)，使餐后血糖水平升高減少及食物得到充分吸收。GLP-1對胃腸運(yùn)動和分泌的作用可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的迷走神經(jīng)途徑有關(guān)[13]。不論是1型還是2型糖尿病患者，給予輸注GLP-1類似物后的胃排空時間均延長，從而可通過減緩營養(yǎng)素從胃到小腸的運(yùn)輸時間而產(chǎn)生降低餐后血糖水平的作用[14-15]。

4 腸促胰島素相關(guān)藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

GLP-1也可通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對糖代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。研究顯示，第三腦室內(nèi)注入GLP-1類似物后可以增加葡萄糖刺激的胰島素分泌效應(yīng)[16]。該研究還發(fā)現(xiàn)，直接將GLP-1類似物注入下丘腦弓狀核后僅影響肝糖輸出，而直接注入室旁核后僅影響食物的攝取。GLP-1類似物通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的降糖作用還表現(xiàn)為可誘導(dǎo)飽腹感、減少食物的攝取。GLP-1受體主要表達(dá)在大腦中負(fù)責(zé)食物攝取的區(qū)域，無論是給健康受試者、肥胖者還是2型糖尿病患者經(jīng)靜脈注入高于生理劑量的GLP-1類似物后均可誘導(dǎo)飽腹感和降低食欲，這可能與GLP-1類似物對迷走神經(jīng)傳入纖維的作用、直接與血腦屏障自由區(qū)的受體結(jié)合以及抑制胃排空作用等機(jī)制有關(guān)[8]。

除中樞性降糖作用外，GLP-1類似物還有神經(jīng)保護(hù)作用，可以修飾淀粉樣前體蛋白和防止氧化損傷。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1和艾塞那肽能夠促進(jìn)神經(jīng)元的生存、減少缺血后的腦損傷以及保存帕金森鼠科動物的多巴胺水平、改善其運(yùn)動能力[17]。Martin等[18]也證明，艾塞那肽可抑制突變了的亨廷蛋白的發(fā)展，從而改善亨廷病鼠的代謝缺陷、運(yùn)動紊亂并延長其壽命。因此，GLP-1類似物有可能成為一種防止或延遲神經(jīng)變性疾病惡化的作用物[19]。

5 腸促胰島素相關(guān)藥物對心血管系統(tǒng)的作用

糖尿病患者大多最終死于心血管疾病，故選用對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用的抗糖尿病藥物治療十分重要。GLP-1受體在人及嚙齒動物的心和血管系統(tǒng)中有廣泛表達(dá)，表達(dá)的位置包括血管平滑肌、心肌細(xì)胞、心內(nèi)膜、冠脈內(nèi)皮和平滑肌等。因此，GLP-1類似物可能對心血管系統(tǒng)也有重要作用。

5.1 對心血管危險因素的作用

GLP-1類似物具有降低血脂水平和血壓的效果[20]，其中以降低總膽固醇和甘油三酯水平最為明顯及常見，可使收縮壓中度降低、幅度一般在1～7 mmHg。大規(guī)模的臨床研究證實(shí)，利拉魯肽治療可使糖尿病患者的收縮壓下降2.1～6.7 mmHg，且此作用在基線收縮壓較高的患者中最為明顯并與患者同時服用的降壓藥物和體重減少均無顯著相關(guān)性[21]。GLP-1類似物的抗高血壓作用可能與其增加水鈉排泄有關(guān)。

除能改善血脂水平和降低血壓外，GLP-1類似物尚可通過以下作用產(chǎn)生心血管保護(hù)作用：①增加內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能，進(jìn)而改善2型糖尿病患者的內(nèi)皮功能；②提高心肌細(xì)胞的胰島素敏感性及抑制其凋亡；③抑制炎癥因子如高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化因子等分泌；④抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖[22]。GLP-1類似物的心血管保護(hù)作用已經(jīng)在擴(kuò)張性心肌病、高血壓性心力衰竭和心肌梗死模型中得到證實(shí)。DPP-4抑制劑除能通過提高GLP-1水平產(chǎn)生心血管保護(hù)效應(yīng)外，還可通過抑制基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）和P物質(zhì)的降解來提供心血管保護(hù)作用[23]。

5.2 對心肌缺血、冠心病和心功能的作用

心肌梗死是糖尿病患者的常見急性心血管疾病，梗死后再灌注的心肌功能的恢復(fù)情況影響著患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠短期心肌缺血后（30 min）給予GLP-1類似物可以減少其2 h后的再灌注損傷程度[24]。對犬模型，在短暫的冠狀動脈閉塞后（10 min）進(jìn)行24 h缺血再灌注，期間輸注GLP-1能使左室的局部室壁活動早期恢復(fù)、局部收縮功能完全恢復(fù)，且未見再灌注心律失常發(fā)作[25]。GLP-1類似物對糖尿病狀態(tài)下的缺血性心臟也有很好的保護(hù)作用。Noyan-Ashraf等[26]用利拉魯肽對糖耐量正常及鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠預(yù)處理7 d，結(jié)果顯示其心肌梗死后的梗死面積減少、心臟破裂發(fā)生率降低。除動物模型顯示有心血管益處外，也有研究發(fā)現(xiàn)，對急性心肌梗死且射血分?jǐn)?shù)＜29%的患者進(jìn)行72 h的GLP-1輸注后，患者的射血分?jǐn)?shù)以及局部和全部室壁運(yùn)動都得到改善[27]。

Matsubara等[28]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者的血漿GLP-1水平明顯低于非冠心病者（P＜0.05），這與冠心病患者更易患2型糖尿病相符。該研究主要是研究DPP-4抑制劑在動脈粥樣硬化形成中的作用，得出的結(jié)論是DPP-4抑制劑能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞功能及減少動脈粥樣硬化的損害，且這些作用不依賴于血脂水平的改善。

6 腸促胰島素相關(guān)藥物對其他器官（系統(tǒng)）的作用

6.1 對腎臟的作用

GLP-1受體也表達(dá)于腎臟近端小管細(xì)胞上，并已證明長期使用GLP-1類似物可改善1型和2型糖尿病動物模型的腎臟病變，具體機(jī)制包括：①通過激活環(huán)磷酸腺苷途徑減少糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products, AGEs）受體的表達(dá)，由此產(chǎn)生拮抗AGEs的作用；②降低血管緊張素II的活性，從而產(chǎn)生降血壓、減少蛋白尿以及減緩腎臟和心血管病理過程的作用；③提高腎小球?yàn)V過率、抑制近端小管的鈉重吸收、減少H+分泌，進(jìn)而產(chǎn)生促進(jìn)尿鈉排泄和利尿的作用[23]。DPP-4抑制劑除能通過提高GLP-1水平外，還可通過DPP-4的其他酶作用底物如腦鈉肽/心鈉肽、神經(jīng)肽、胃腸激肽和SDF-1等產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用[29]。

雖然腸促胰島素相關(guān)藥物有腎臟保護(hù)作用，但在選用具體藥物時也應(yīng)考慮其藥動學(xué)特征[20]。例如，艾塞那肽經(jīng)腎臟排泄，短效艾塞那肽可用于輕到中度腎功能損害患者，但長效艾塞那肽不應(yīng)用于中度腎功能損害患者；利拉魯肽通過蛋白水解清除，雖然用于各種程度的腎功能損害、甚至終末期腎病患者都安全，但長期研究卻表明，中到重度腎功能損害患者使用利拉魯肽不能獲得代謝或心血管等益處[20]。西格列汀經(jīng)腎臟排泄，用于腎功能損害患者時需要調(diào)整劑量；沙格列汀主要經(jīng)肝臟代謝，用于肝功能損害患者時需要調(diào)整劑量；維格列汀雖主要通過水解、糖酯化和氧化等過程降解和代謝，但仍有23%以原形自腎臟排泄，用于腎功能損害患者時也需調(diào)整劑量；利格列汀可用于各種程度的腎功能損害患者且均不需調(diào)整劑量。

6.2 對骨骼系統(tǒng)的作用

已知GLP-1類似物可通過激活環(huán)磷酸腺苷途徑拮抗AGEs的作用。有研究表明，AGEs是2型糖尿病患者骨質(zhì)損害相關(guān)的重要物質(zhì)，與其受體結(jié)合后不僅抑制成骨細(xì)胞的增殖和分化、而且會提高破骨細(xì)胞的活性[30]。最近的研究還表明，DPP-4抑制劑可以減少2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險，可能機(jī)制也是拮抗AGEs的作用[31]。

7 結(jié)語

目前，糖尿病的患病率呈快速上升態(tài)勢，已成為繼心血管疾病和腫瘤后的又一嚴(yán)重危害人們健康的疾病，且現(xiàn)治療藥物還存在著血糖水平控制不理想、很難從根本上改善β細(xì)胞功能以及可引起體重增加、低血糖和肝、腎損害等不良反應(yīng)，而患者還多同時存在肥胖、高血壓、高血脂等多重心血管危險因素等多種挑戰(zhàn)。腸促胰島素相關(guān)藥物的上市為2型糖尿病治療提供了一類新型藥物。研究表明，這類藥物除能通過促進(jìn)胰島素合成和分泌、保護(hù)β細(xì)胞功能及抑制其凋亡、抑制胰高血糖素產(chǎn)生降血糖作用外，還具有降低體重、減少食物攝取、延緩胃排空、調(diào)節(jié)脂質(zhì)、降低血壓和改善心血管危險因素等作用，且低血糖的發(fā)生率很低，必將在糖尿病治療領(lǐng)域中得到廣泛的臨床應(yīng)用。

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