脂蛋白(a)對冠心病影響的研究進展*

唐慧蕓 宋道平** 徐世榮

（1.上海市浦東新區(qū)金楊社區(qū)衛(wèi)生服務中心 上海 200136；2.同濟大學附屬上海東方醫(yī)院 上海 200120）

冠心病(coronary heart disease, HCD)是危害人類生命的主要疾病之一。隨著人口老齡化進程的加速，冠心病的發(fā)病率也在不斷增加，已成為危害我國居民健康的常見病，并且呈明顯增長趨勢。許多前瞻性及流行病學和臨床研究證實，血清脂蛋白(a)[lipoprotein(a), Lp(a)]在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展、脂質(zhì)代謝紊亂中起著重要的作用，Lp(a)干擾纖溶系統(tǒng)會促進動脈硬化和血栓形成。血清Lp(a)的升高不但與全身大動脈硬化相關(guān)，而且與心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，是冠心病的一個較好的預測指標。但Lp(a)是否作為冠心病的獨立危險因子尚有爭論，而且脂蛋白(a)對冠心病診斷價值是否優(yōu)于其他指標尚無定論，本文對血清脂蛋白(a)在冠心病等疾病診治中的意義進行綜述。

1 LP (a）的生物化學特征

LP(a)是一種獨立的特殊的脂蛋白。1967年被挪威Berg[1]首先發(fā)現(xiàn)并命名，1972年Dalhen[2]首先在冠心病患者的血漿脂蛋白中發(fā)現(xiàn)有一種脂蛋白并證實該區(qū)帶即Lp(a)。Lp(a)由低密度脂蛋白和載脂蛋白(Apo）A組成，主要成分是膽固醇。Lp(a)在肝臟合成[3-4]，特征性結(jié)構(gòu)為Apo A，由特異的Apo A與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的Apo B100通過二硫鍵工價相連而成[5]，不能轉(zhuǎn)化為其他種類的脂蛋白，是一種敏感的急性時相蛋白[6]。其血漿濃度是通過Apo A與在肝細胞表面新合成的Apo B的結(jié)合率來調(diào)節(jié)的[7]。有學者認為，Lp(a)的濃度由遺傳因素決定[8]，對同一個體其LP(a)測定值相對恒定，幾乎不受年齡、性別、營養(yǎng)、藥物、飲食、血漿中LDL-C、甘油三酯、膽固醇或載脂蛋白等的影響[9]。但近幾年也有學者認為一些非遺傳因素在一定程度上會影響血漿Lp(a)的濃度，如酒精可使血漿Lp(a)濃度降低60%左右，煙酸、新霉素等藥物也可降低血漿Lp(a)水平，但尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。目前，他汀類藥物已經(jīng)成為冠心病治療的基石，但其對Lp(a)的影響存在爭議。有實驗指出，一些穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征的患者經(jīng)他汀治療后Lp(a)反而升高[10]。

2 Lp(a)的致病原理

大量臨床研究證實，Lp(a)水平升高與冠心病、急性心肌梗塞、腦卒中等心腦血管疾病密切相關(guān)。尸體解剖證實，Lp(a)存在于主動脈和冠狀動脈粥樣硬化斑塊中[11]，有很強的致動脈粥樣硬化和促血栓形成作用[12]。Lp(a)致動脈粥樣硬化(AS)機制尚未完全明了，公認的致病機制主要有：①Lp(a)在動脈壁發(fā)生氧化修飾，刺激內(nèi)皮細胞分泌更多的細胞因子和生長因子，促進泡沫細胞形成及血管平滑肌細胞增生等導致動脈硬化的發(fā)生。氧化型Lp(a)具有更強大的損害內(nèi)皮依賴的血管舒張功能及刺激血管平滑肌生長的生物學效應，致AS作用比氧化型LDL更明顯[13]。②1986年Murai[14]提出了Lp(a)與纖維蛋白溶解酶原之間具有高度的結(jié)構(gòu)同源性學說：由于兩者高度同源，Lp(a)競爭性抑制纖維蛋白溶解原與激活劑的結(jié)合，減少纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶繼而抑制纖維蛋白的溶解，促進了血栓的形成和動脈粥樣硬化的發(fā)展[15]。③Lp(a)與上皮細胞黏附分子表達有關(guān)，Takami等[16]認為Lp(a)增強了細胞內(nèi)黏附分子-1(ICAM-1)的表達，從而促進白細胞(特別是單核細胞)對血管內(nèi)皮的黏附性及向血管內(nèi)皮的轉(zhuǎn)移，在動脈粥樣硬化的早期和炎性心血管疾病方面均起到重要作用，被認為是一種敏感的急性時相蛋白。

3 Lp(a)與冠心病關(guān)系的國內(nèi)外臨床實驗

國內(nèi)外的大量研究證實，Lp(a)是冠心病的獨立危險因素[17]。但近年來也有研究指出，LP(a)對冠心病的預測值及似然比(likelihood ratio, LR)并不優(yōu)于其他血脂指標，聯(lián)合低密度脂蛋白、膽固醇可提高陽性預測值及似然比。在Logistic的多元回歸中，LP(a)與冠心病的相關(guān)性不優(yōu)于其他指標，當聯(lián)合低密度脂蛋白膽固醇檢測可進一步提高其診斷價值。Craig等[18]實驗證實血漿Lp(a)濃度增高將會增加冠心病的風險，在伴有LDL-C增高的人群中這一現(xiàn)象更為明顯。但國內(nèi)一項血脂各危險因素對冠心病、腦梗塞的敏感度研究[19]證實：Lp(a)＞甘油三酯（TG）＞LDL-C＞膽固醇（TC）＞高密度脂蛋白（HDL）＞apoB＞apoA1，提示了Lp(a)對冠心病、腦梗塞的預測優(yōu)于其它血脂指標，臨床上應優(yōu)先考慮應用該指標。針對Lp(a)與冠心病的關(guān)系有必要進一步進行研究討論。但更多的實驗證實血漿Lp(a)濃度＞300 mg/L時，患冠心病的危險性將明顯增加。在丹麥哥本哈根市的一項研究中，Kamstrup等[20]對9 330名普通人群進行了為期10年的隨訪，其中498名發(fā)展成為心肌梗塞。對他們的血漿Lp(a)濃度進行分析后發(fā)現(xiàn)，高Lp(a)濃度可使心肌梗塞患病風險提高3～4倍。研究結(jié)果還表明，Lp(a)的濃度與周圍動脈粥樣硬化癥及頸動脈粥樣硬化癥等其他動脈粥樣硬化疾病的發(fā)病率明顯相關(guān)，這也支持Lp(a)參與動脈粥樣硬化疾病發(fā)生的假設[21]。

血漿Lp(a)濃度還可以判定冠心病的嚴重程度[22]，與冠狀動脈分支病變的數(shù)目、狹窄程度、病變的長度范圍以及支架置入術(shù)后的再狹窄呈正相關(guān)[23-24]。國內(nèi)一項血漿LP(a)與冠心病的研究顯示，選擇經(jīng)冠狀動脈造影證實的冠心病患者與正常者對照，測定LP(a)濃度。結(jié)果顯示冠心病組LP(a)濃度明顯高于正常組；心肌梗死LP(a)濃度明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛及穩(wěn)定性心絞痛；冠狀動脈2支或3支病變者的LP(a)濃度明顯高于1支。得出的結(jié)論是LP(a)升高是冠心病的一個危險因素，有必要進行及時監(jiān)測及干預[25-26]。1988年在美國芝加哥召開了有關(guān)Lp(a)的國際會議，一致同意將其作為冠心病新的獨立危險因素。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，Lp(a)在冠狀動脈病變中起著重要作用，雖然還存在爭議，但作為冠心病的獨立危險因素已基本肯定。但進行疾病診斷時應結(jié)合臨床和其他指標。Lp(a)代謝的確切機制、理想的血漿水平以及過低的血漿Lp(a)濃度是否有益等問題目前尚無明確的研究，有待更多的基礎與臨床研究加以證實。

隨著血脂研究的不斷深入，冠心病的調(diào)脂治療已遠遠不僅限于HDL-C的達標。對HDL-C已經(jīng)達標的患者，仍然存在著“血脂殘余風暴”的影響，Lp(a)正是其主要的危害因素之一。如何有效降低Lp(a)水平，進一步減少“血脂殘余風暴”，需要更多的臨床研究及循證醫(yī)學證據(jù)。

近年來，隨著他汀類藥物在冠心病患者一、二級預防中的廣泛使用，有研究發(fā)現(xiàn)他汀治療后Lp(a)有升高的趨勢。但最終Lp(a)是升高還是降低，以及其變化對心血管事件的影響尚無明確的研究結(jié)論。Lp(a)值的降低同樣有臨床意義，但參考值的低限尚未建立?？傊?，Lp(a)是冠心病的獨立危險因素，這一觀點已被大部分學者所接受[27-28]，降低Lp(a)的血漿水平也是非常必要的。但在治療方面，目前既無有效降低LP(a)的方法，也無明確的研究。因此，讓臨床醫(yī)師對LP(a)水平的變化進一步進行追蹤觀察就顯得十分重要，其研究結(jié)果將為預防減少冠心病事件的發(fā)生而發(fā)揮作用。

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