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      抑癌基因p53與腫瘤發(fā)生及基因治療的研究進展*

      2013-04-12 02:26:01李建濤
      菏澤學(xué)院學(xué)報 2013年2期
      關(guān)鍵詞:基因治療癌基因研究進展

      李建濤,張 倩

      (1.威海市市立醫(yī)院,山東 威海264200;2.山東大學(xué)海洋學(xué)院,山東 威海 264209)

      現(xiàn)已知,抗癌基因或抑癌基因有很多類型,如涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的Rb,p53;在細胞周期起抑制作用的p15,p16,p21;與發(fā)育和干細胞增殖相關(guān)的 APC,Axin等[1].越來越多的證據(jù)表明,抑癌基因在抑制腫瘤細胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡及改變腫瘤細胞能量代謝等方面都起重要作用.若抑癌基因發(fā)生了突變或缺失,有可能出現(xiàn)肺癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤.在這些抑癌基因中,人們研究的最多的是p53基因,它又被稱為人類基因組衛(wèi)士,最早發(fā)現(xiàn)于1979年,在1988年后對其結(jié)構(gòu)和功能進行了深入的研究[2],發(fā)現(xiàn)它的確能對一些腫瘤起明顯地抑制作用,所以越來越受到重視.本文對抑癌基因p53的結(jié)構(gòu)、功能及其與腫瘤發(fā)生的關(guān)系等進行了闡述.

      1 抑癌基因p53的結(jié)構(gòu)及特性

      1.1 抑癌基因p53的分子結(jié)構(gòu)及分布

      通過分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn),抑癌基因p53位于人類17號染色體短臂上(17p13),全長約20 kb,整個基因有外顯子11個和內(nèi)含子10個,由此轉(zhuǎn)錄的成熟的mRNA長2 500 bp,翻譯成的蛋白質(zhì)含有393個氨基酸殘基,通常稱為p53蛋白.p53蛋白分為3個功能區(qū):第一,位于N末端的轉(zhuǎn)錄結(jié)合區(qū),可作為負調(diào)控因子或阻遏蛋白結(jié)合在腫瘤細胞的某些操縱基因上,抑制腫瘤或癌基因的表達;第二,位于該蛋白多肽中間的核心結(jié)合區(qū),可與腫瘤細胞內(nèi)特定的DNA區(qū)段結(jié)合,從而抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯;第三,位于C末端的是非專一結(jié)合區(qū),在其他基因轉(zhuǎn)錄時作為阻遏蛋白起調(diào)節(jié)作用.所以,許多科學(xué)家認為,p53蛋白可作為阻遏蛋白,很容易與DNA上的操縱基因結(jié)合,對結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)控制作用,特別對腫瘤細胞的分化和增殖起抑制作用.現(xiàn)在,科學(xué)家們運用DNA分子原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn),抑癌基因在人體組織中分布廣泛,幾乎所有組織都有抑癌基因的表達,而且胎兒細胞內(nèi)抑癌基因的表達高于成人,腫瘤細胞中的表達高于正常組織的細胞.

      1.2 p53蛋白與細胞周期的調(diào)控

      在原核生物和真核生物細胞中,當DNA受損傷后,可能延遲細胞分裂,延遲時期包括細胞分裂周期中的G1-S,G2-M.正常的 p53基因產(chǎn)物結(jié)合在DNA調(diào)控區(qū),可作為轉(zhuǎn)錄因子使某些基因不能表達,從而使DNA合成終止,結(jié)果惡性細胞生長停止在G1期,也就是說細胞不再進入到S期,必定抑制了惡性細胞的繼續(xù)分裂.另外,還發(fā)現(xiàn)p53產(chǎn)物有助于正常DNA的修復(fù),主要原理是它與TATA結(jié)合蛋白結(jié)合,進而阻礙c- fos,c-jun,Rb等基因的轉(zhuǎn)錄,從而達到抑制細胞增殖的作用.

      1.3 p53蛋白與細胞凋亡的調(diào)控

      所謂細胞凋亡(cell apoptosis)是指生物體內(nèi)細胞自然死亡的一種生理現(xiàn)象,如大多數(shù)染色質(zhì)發(fā)生沉淀,細胞變小,核小體上的DNA出現(xiàn)斷裂或成為碎片,原來的正常細胞變成凋亡小體,很快被吞噬細胞吞噬,最后消失.由于細胞凋亡時未出現(xiàn)溶酶體破壞與釋放,因而通常不會出現(xiàn)炎癥反應(yīng).現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),p53蛋白可誘發(fā)惡性腫瘤細胞的凋亡,從而破壞腫瘤細胞的功能,最后使腫瘤萎縮或消失.試驗發(fā)現(xiàn),當用正常的p53基因及突變的p53基因轉(zhuǎn)染骨肉瘤細胞,然后將這些細胞注射給裸鼠肺內(nèi)[3],結(jié)果發(fā)現(xiàn),4個月后裸鼠肺內(nèi)產(chǎn)生了大致等同的腫瘤,但正常的p53基因轉(zhuǎn)染后產(chǎn)生的腫瘤很快表現(xiàn)細胞凋亡,這說明正常的p53基因產(chǎn)物可誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡.

      2 p53基因與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

      2.1 p53基因缺失與腫瘤的發(fā)生

      研究表明,如果人類的17號染色體短臂(帶有p53抑癌基因)缺失后,結(jié)腸、肺、肝或其他臟器可發(fā)生腫瘤[4,5].若在一條染色體上發(fā)生了微小缺失(涉及到p53基因),另一條染色體的p53基因正常,肺部可能出現(xiàn)腫瘤.可見,當p53基因缺失純合或半合子時,缺失突變型p53蛋白可能抑制野生型p53基因的活性,使之失活,從而引起細胞轉(zhuǎn)化、癌變[6].

      2.2 p53基因突變與腫瘤的發(fā)生

      在正常細胞中,若某些重要的基因發(fā)生了突變,該基因的功能可能發(fā)生變化,甚至完全喪失功能,則表現(xiàn)出一系列的突變表型,抑癌基因p53也不例外.當p53基因發(fā)生突變后,特別是發(fā)生了錯義突變或終止突變后,有可能合成無功能的多肽鏈或多肽片段,結(jié)果對腫瘤細胞的基因不再發(fā)揮調(diào)控作用.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),在 p53 基因的 175,245,248,249,273 和 282位點上常發(fā)生錯義突變[7],這些位點通常稱為突變熱點,由此產(chǎn)生的p53蛋白中的氨基酸殘基發(fā)生了改變,失去了作為阻遏蛋白的功能,不再結(jié)合在腫瘤細胞的操縱基因上,腫瘤細胞或癌基因就可快速表達,最終形成惡性腫瘤.

      2.3 p53基因抑癌作用機理

      p53基因的抑制腫瘤的機理主要是阻礙細胞停留在G1或G0期,使腫瘤細胞不再進入S期,即不再合成自身的DNA,從而達到抑制腫瘤細胞增生的目的.有試驗表明,p53蛋白通過調(diào)控腫瘤細胞的某些操縱基因而阻止腫瘤細胞的生長和增殖,最后引起腫瘤細胞的凋亡[8].當p53蛋白存在時,主要是抑制TATA結(jié)合蛋白結(jié)合至腫瘤細胞中癌基因的啟動子區(qū)域,使癌基因的表達受到抑制,最終控制腫瘤細胞的持續(xù)生長.

      3 腫瘤的基因治療

      基因治療是人工在體外將目的基因與特定的載體結(jié)合成重組DNA,然后將重組DNA分子轉(zhuǎn)入到某些帶有遺傳性疾病或有腫瘤細胞的體內(nèi),從而達到根治這些遺傳性疾病或治療腫瘤的目的.但是,基因治療目前還在摸索,有些方法只能說取得了一定的成績,離臨床應(yīng)用還有一定的距離.下面僅介紹幾種主要的方法.

      3.1 基因替代療法

      基因替代治療就是將特定的抑癌基因(如p53基因)與載體(如腺病毒)結(jié)合成重組DNA分子,然后轉(zhuǎn)染腫瘤細胞,使p53基因產(chǎn)生特定的抑癌蛋白,最后殺傷腫瘤細胞[9].現(xiàn)有試驗證實,p53蛋白可促進淋巴細胞的吞噬作用,若腫瘤細胞內(nèi)轉(zhuǎn)入了帶有p53基因和腺病毒載體的重組DNA分子,某些腫瘤細胞逐漸萎縮,最后被正常細胞所吞噬.

      3.2 RNA 干擾法

      在體外合成或人工提取純化某些RNA片段,這些片段與腫瘤基因前啟動子序列有同源性,若加入到腫瘤細胞后,當DNA開始轉(zhuǎn)錄由雙鏈變成單鏈時,該RNA片段就可附著在啟動子上,阻止RNA聚合酶往前運行到腫瘤基因上,使腫瘤基因的表達處于關(guān)閉狀態(tài),從而達到控制腫瘤細胞增生的目的,這種方法通常稱為RNA干擾(RNAi).該技術(shù)現(xiàn)已在胃癌、大腸癌和肝細胞癌治療的試驗研究中取得了明顯的效果[10].

      3.3 自殺基因療法

      利用基因工程的方法將某些病毒所特有的可編碼特異性酶的基因轉(zhuǎn)入腫瘤細胞,這些外源基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)在腫瘤細胞內(nèi)就可轉(zhuǎn)變成毒性物質(zhì),使腫瘤細胞快速死亡[11].這種方法通常稱為自殺基因療法.

      3.4 增強自身免疫機能療法

      利用DNA重組技術(shù),將某些能增強免疫效應(yīng)的細胞因子基因、調(diào)節(jié)抗原識別能力的主要組織相容性復(fù)合物的基因或作免疫監(jiān)督因子的基因轉(zhuǎn)入腫瘤患者體內(nèi),產(chǎn)生特定的蛋白質(zhì),增強病人自身的免疫機能,最后使體內(nèi)腫瘤細胞的生長被抑制.該方法又稱為細胞因子基因療法或免疫基因療法.

      綜上所述,正常的抑癌基因可抑制腫瘤細胞的發(fā)生,機理是p53蛋白可作為阻遏蛋白調(diào)控腫瘤細胞基因的表達,誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡,因而,我們更應(yīng)對該基因深入地研究,使之成為根治腫瘤的工具,造福人類.

      [1]賈春平.抑癌基因p53與腫瘤研究的最新進展[J].生命科學(xué),2008,20(3):450-453.

      [2]姚逸臨.腫瘤抑制基因p53的研究進展[J].廣東醫(yī)學(xué),2006,27(8):1263 -1265.

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      [5]王承紅.p53基因在腫瘤放療中的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(2):205-207.

      [6]賈中芝,馮耀良.p53基因在肝細胞癌治療中的現(xiàn)狀與展望[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志,2009,32(2):157-159.

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      [11]梅新華.腫瘤基因治療的研究進展[J].中華腫瘤防治雜志,2008,15(16):1275-1278.

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