針灸治療原發(fā)性卵巢功能不全的文獻(xiàn)回顧

王偉明　許煥芳　劉志順

原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)，以往被稱為卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)[1]，是指女性在40歲之前出現(xiàn)的原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)，并伴有高促性腺激素、低雌激素表現(xiàn)的綜合征[2]。POI的發(fā)病率因種族不同而存在差異，成年婦女一般人群中發(fā)病率約為1%，西班牙人、非裔美國(guó)人發(fā)病率略高，在中國(guó)約有0.5%的女性患病[3-4]。原發(fā)性卵巢功能不全影響育齡女性患者的正常生殖功能，如不經(jīng)治療，亦會(huì)增加骨質(zhì)疏松、心血管疾病、癡呆、認(rèn)知能力減退和帕金森病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前，激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)是臨床最基礎(chǔ)的治療方式，不僅能減輕血管舒縮癥狀，維持正常性功能，而且能降低心血管疾病、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。但雌激素依賴性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病、結(jié)締組織病等禁忌癥阻礙著HRT的應(yīng)用，同時(shí)，也有部分患者、醫(yī)生對(duì)HRT的潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)產(chǎn)生顧慮。另外，對(duì)于有生育要求的患者，試管嬰兒—胚胎移植(IVF-ET)雖提供了解決方案，但許多患者因卵巢對(duì)超促排卵刺激的低反應(yīng)而喪失機(jī)會(huì)[7]。針灸等傳統(tǒng)中醫(yī)治療方式在一定程度上為患者提供了更多的治療選擇，其療效也逐漸得到患者的認(rèn)可。現(xiàn)將針灸治療POI的文獻(xiàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1　文獻(xiàn)檢索方式和結(jié)果概述

1.1　文獻(xiàn)研究對(duì)象、類型

符合POI診斷的、與針灸治療相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室文獻(xiàn)。

1.2　檢索策略

中文文獻(xiàn)檢索方式：在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI，1979～2013年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 (VIP，1989～2013年)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(CBM，1979～2013年)上分別以原發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰為檢索詞進(jìn)行高級(jí)檢索，再設(shè)置針刺、針灸、艾灸、溫針灸、電針、腹針、耳針(穴)、穴位埋線為檢索詞分別對(duì)上述檢索結(jié)果進(jìn)行二次檢索。

英文文獻(xiàn)檢索方式：在PUBMED (1966～2013年)上以premature ovarian failure、primary ovarian insufficiency分別和acupuncture、acupuncture and moxibustion、moxibustion、warming needle moxibustion、electroacupuncture、abdominal acupuncture、ear acupuncture、catgut implantation為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.3　檢索結(jié)果

通過以上檢索方式，英文文獻(xiàn)共得到1篇，與中文文獻(xiàn)重復(fù)，剔除不用。入選36篇文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，其中實(shí)驗(yàn)室研究文獻(xiàn)6篇，臨床文獻(xiàn)30篇，包括與針刺相關(guān)文獻(xiàn)5篇，艾灸相關(guān)文獻(xiàn)12篇，襯墊灸(溫針灸作為對(duì)照組)相關(guān)文獻(xiàn)1篇、電針相關(guān)文獻(xiàn)6篇、耳穴相關(guān)文獻(xiàn)3篇，穴位埋線相關(guān)文獻(xiàn)3篇。

2　針灸治療POI的臨床研究

2.1　常用干預(yù)措施及病例數(shù)概述

文獻(xiàn)中治療POI常用的針灸干預(yù)措施有毫針、電針、襯墊灸、艾灸、耳穴壓豆、穴位埋線。單獨(dú)選用毫針針刺治療POI的臨床文獻(xiàn)2篇，病例分別是30例[8]、15例[9]，均為病例觀察。針刺配合其他療法(中藥、隔姜灸)文獻(xiàn)3篇，使用針灸治療者分別是20例[10](針刺配合中藥)、20例[11](針刺配合中藥)、32例[12](針刺配合隔姜灸)。選用電針治療POI的臨床文獻(xiàn)有6篇，4篇為病例觀察，治療病例數(shù)分別是13例[13]、12例[14]、32例[15](治療方式為電針結(jié)合盆底肌按摩)、34例[16](治療方式為電針結(jié)合耳穴壓豆)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)2篇，其中1篇[17]試驗(yàn)組使用人工周期藥物結(jié)合電針療法36例，另1篇[18]試驗(yàn)組使用電針療法配合中藥口服安慰劑)13例。使用襯墊灸治療POI臨床文獻(xiàn)1篇[19]，試驗(yàn)組20例(使用襯墊灸)，對(duì)照組12例(選用溫針灸)。艾灸配合中藥內(nèi)服治療POI文獻(xiàn)12篇，觀察病例數(shù)(隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)選試驗(yàn)組)在20例[20-21]和86例[22]之間分布。選用耳穴壓豆治療POI的臨床文獻(xiàn)4篇，1篇[14]配合電針療法(如上文所述)，另外3篇分別配合相應(yīng)內(nèi)服中藥，分別為30例[23]、15例[24]、20例[25]。穴位埋線治療POI的臨床文獻(xiàn)4篇，1篇[26]穴位埋線配合內(nèi)服中藥治療30例，另3篇分別治療病例33例[27]、66例[28]、66例[29]。

目前，不同針灸療法如毫針、電針、襯墊灸、艾灸、耳穴壓豆、穴位埋線已在參與POI的臨床治療，但各臨床文獻(xiàn)病例觀察的樣本量不大，選用針灸作為單獨(dú)干預(yù)方式的文獻(xiàn)亦較少，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)更是有限。多數(shù)文獻(xiàn)的治療方式是針灸配合其他療法如西藥人工周期、中藥湯劑內(nèi)服，或幾種針灸方式相結(jié)合的綜合療法，在POI的最佳針灸療法選擇上尚未見共識(shí)性的意見，大多臨床醫(yī)生仍在通過病例觀察對(duì)各療法的有效性做積極的探索，針對(duì)POI最優(yōu)的針灸療法或療法組合仍在探索之中。

2.2　辨證特點(diǎn)和常用穴位

(1)辨證特點(diǎn)。在治療POI時(shí)，共有29篇臨床文獻(xiàn)使用辨病選穴，占96.67%(29/30)，辨證選穴的文獻(xiàn)只有1篇[8]，占3.33%(1/30)，涉及的中醫(yī)證型有肝腎陰虛、肝氣郁結(jié)、脾腎陽虛。

(2)常用穴位。在體穴的選擇上，治療POI的文獻(xiàn)中涉及到的穴位有脾俞、胃俞、肝俞、腎俞、關(guān)元、中極、血海、子宮、三陰交、神闕、卵巢穴、大椎、陶道、身柱、靈臺(tái)、至陽、涌泉、足三里、氣海、次髎、大赫、內(nèi)關(guān)、公孫、太沖、太溪、天樞、中髎、歸來、氣門、合谷、氣沖、中脘、期門、章門、京門。出現(xiàn)頻次較高的幾個(gè)穴位是三陰交17次(17/30，56.67%)、足三里13次(13/30，43.33%)、腎俞9次(9/30，30.00%)、關(guān)元8次(8/30，26.67%)、脾俞7次(7/30，23.33%)、中極6次(6/30，20.00%)、子宮和血海各5次(5/30，16.67%)、氣海、天樞各4次(4/30，13.33%)、中髎3次(3/30，10.00%)，多數(shù)穴位在文獻(xiàn)中只出現(xiàn)1次。

有5篇文獻(xiàn)應(yīng)用耳穴壓豆參與治療POI，選用的耳穴匯總后如下：神門、卵巢、子宮、肝、脾、腎、心、內(nèi)分泌、皮質(zhì)下、耳中、內(nèi)生殖器、內(nèi)分泌、緣中、交感、促性腺激素點(diǎn)，出現(xiàn)頻次較高的有內(nèi)分泌5次、卵巢4次、肝4次、子宮3次、脾3次、促性腺激素點(diǎn)3次。

以上結(jié)果顯示：針灸治療POI以辨病選穴常見，體穴常用足三里、三陰交、腎俞，耳穴以內(nèi)分泌、卵巢、肝多見。在POI的針灸選穴方式、穴位處方上，雖然因體穴、耳穴本身的區(qū)別，有不同選穴原則和選穴結(jié)果，但對(duì)針灸臨床而言，明確病位、辨病選穴的辨證方式在針灸臨床醫(yī)生中似乎更受歡迎[30]，體穴的選取上雖然以足三里、三陰交出現(xiàn)的頻次較高，但就整體穴位出現(xiàn)的頻次總和來看，仍然是以集中在腰骶部、腹部的穴位常見，這與POI的病位(卵巢)密不可分。對(duì)于耳穴的選擇似乎也不例外，內(nèi)分泌、卵巢是出現(xiàn)頻次較高的選擇，它們是耳部與病位對(duì)應(yīng)的穴位，該結(jié)果顯示，選擇耳穴時(shí)依據(jù)病位選穴亦是最常用方式。

2.3　治療頻次

針灸治療POI的文獻(xiàn)中隨干預(yù)方式的不同，針刺頻次存在差異。頻次為每天1次的文獻(xiàn)8篇，其中5篇為毫針療法、1篇是艾灸(配合中藥內(nèi)服)療法、2篇為電針療法。12篇文獻(xiàn)中的治療頻次為隔天1次，11篇為艾灸(配合中藥內(nèi)服)療法，1篇為電針療法。部分電針療法文獻(xiàn)中的頻次及襯墊灸法的頻次為每周3次或每周5次，耳穴壓豆的頻次為3天1次、5天1次或每周2次，穴位埋線的頻次依據(jù)病癥分期分為15天1次(治療期)、1月1次(鞏固期)。

分析結(jié)果顯示：不同針灸干預(yù)方式的治療頻次不同，毫針、電針針刺頻次常見為每天1次多見，艾灸常見頻次為隔天1次，耳穴壓豆頻次為3～5天1次，穴位埋線的頻次則為15天1次(治療期)、1月1次(鞏固期)。影響針灸療法治療頻次的因素很多，除了疾病本身的因素外，與針灸療法的作用效應(yīng)有關(guān)，如穴位埋線的線體吸收有一個(gè)時(shí)間窗，一般認(rèn)為，在線體被人體組織吸收的時(shí)間窗內(nèi)，穴位受線體刺激一直發(fā)揮作用，所以，較之普通的針刺，其治療頻次顯得不那么頻繁，故文獻(xiàn)中的頻次為臨床治療期15天1次，鞏固期1個(gè)月1次[26-29]。而對(duì)于耳穴壓豆來說，多是配合中藥或其他療法使用，因治療本身的屬性，可以留存3～5天或更長(zhǎng)，所以一般3[23-24]～5天[25]后才行下一次治療。除此之外，針刺頻次亦受醫(yī)生的個(gè)人習(xí)慣或臨床經(jīng)驗(yàn)、患者的耐受程度或是否方便等因素影響，但針對(duì)相同的疾病，在選用不同針灸方式時(shí)，理應(yīng)有區(qū)別地選用合適的針灸頻次。

2.4　療程

在針灸治療POI的療程中，不同的干預(yù)措施的療程數(shù)(1～6個(gè))不同，療程總時(shí)間上也有差異。文獻(xiàn)中最常見的療程時(shí)間是3個(gè)月(90天)，共15篇，占50%(15/30)，其中11篇文獻(xiàn)所用的干預(yù)措施是艾灸(結(jié)合中藥治療)，4篇文獻(xiàn)所用干預(yù)措施是電針；療程時(shí)間為6個(gè)月(180天)有10篇，占33.3%(10/30)，其中1篇干預(yù)措施是艾灸(結(jié)合中藥治療)，2篇是電針，3篇為耳穴壓豆(配合中藥治療)，4篇是穴位埋線(或配合中藥治療)。

由以上可以看出：針灸治療POI的療程時(shí)間以3個(gè)月(15/30，50%)多見，也有文獻(xiàn)治療6個(gè)月(10/30，50%)后評(píng)價(jià)療效。針灸治療POI的療程存在差別，耳穴壓豆(結(jié)合中藥)、穴位埋線這些針灸干預(yù)措施的治療療程集中在6個(gè)月，電針、艾灸(結(jié)合中藥)療法常用的療程是3個(gè)月。治療一定時(shí)間后觀察療效，該時(shí)間固然是由醫(yī)生根據(jù)各種因素綜合擬定，但肯定受疾病病理、預(yù)后等特定屬性的影響，有研究認(rèn)為[31]，影響針灸療程的因素多與病種、疾病的病程有關(guān)。但不同的干預(yù)措施是否在一定程度上影響著針灸療程的長(zhǎng)短，POI的最佳針灸療程如何，仍然需相關(guān)研究回答。

2.5　療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與療效

(1)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在針灸治療POI的療效標(biāo)準(zhǔn)擬定上，大部分文獻(xiàn)[8，9，13]基于月經(jīng)周期改變、女性血清激素水平(FSH、LH、E2)的轉(zhuǎn)歸，也有作者結(jié)合了kupperman癥狀積分[19]或自制的臨床癥狀及體征計(jì)分表[18]綜合評(píng)價(jià)，部分作者[27-29]結(jié)合了夫妻性生活和女性生殖器官萎縮的改善情況。

(2)療效。單獨(dú)評(píng)價(jià)針灸治療POI療效的文獻(xiàn)和病例數(shù)量有限?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)顯示：毫針治療POI的有效率(月經(jīng)周期、體征和性功能變化)可達(dá)60%[9]、甚至86.7%(月經(jīng)周期、激素水平變化)[8]，有文獻(xiàn)報(bào)道[12]毫針刺聯(lián)合隔姜灸(神闕)有效率(月經(jīng)周期、激素水平變化)可達(dá)90.6%。另有研究[14]顯示，電針中髎、天樞的有效率(月經(jīng)周期、癥狀和激素水平變化)可達(dá)58.3%，也有報(bào)道[16]電針盆腔八針配合耳穴壓豆的有效率(月經(jīng)周期、癥狀和激素水平變化)可達(dá)85.3%。有1篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)的結(jié)論[19]顯示試驗(yàn)組襯墊灸的療效(月經(jīng)周期、kupperman癥狀積分、激素水平變化)可達(dá)65.0%，對(duì)照組溫針灸的療效是58.3%。對(duì)于穴位埋線，有報(bào)道顯示其有效率(月經(jīng)周期、性生活質(zhì)量和生殖器官萎縮情況變化)可達(dá)96.36%[29]和96.97%[27]，也有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[28]顯示：穴位埋線療程結(jié)束后的療效(月經(jīng)周期、性生活質(zhì)量和生殖器官萎縮情況變化)為97.0%，10個(gè)月后的療效是98.1%。

以上結(jié)果表明，針對(duì)POI患者，針灸無論在促進(jìn)月經(jīng)來潮、改善血清激素水平，還是在改善臨床癥狀、體征或阻止女性生殖器官萎縮、提高性功能方面，都能有一定的良性干預(yù)作用，但不同針灸干預(yù)措施的有效率不同。表明針灸治療POI有即時(shí)療效，但是不同療法的有效率存在差別。另外，穴位埋線在治療POI10個(gè)月后療效仍然存在[28]，說明針灸療法對(duì)POI可能有遠(yuǎn)期療效。然而，各文獻(xiàn)針對(duì)POI的療效標(biāo)準(zhǔn)的擬定尚缺乏統(tǒng)一意見，雖然多數(shù)文獻(xiàn)均采用月經(jīng)周期、血清激素水平的轉(zhuǎn)歸作為客觀指標(biāo)，但基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論、反映中醫(yī)特色和自身優(yōu)勢(shì)的量表在文獻(xiàn)中標(biāo)準(zhǔn)不一，故在評(píng)價(jià)POI的針灸療效時(shí)各文獻(xiàn)難免存在差別。另外，多數(shù)臨床文獻(xiàn)缺乏對(duì)照，其療效的可靠性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，而在大部分隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)中，艾灸、耳穴壓豆、毫針多作為綜合療法的一種參與POI的治療，其本身對(duì)POI的療效難以評(píng)估。在數(shù)量有限的單獨(dú)評(píng)價(jià)針灸療效的隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)中，電針文獻(xiàn)1篇[18]，試驗(yàn)組樣本量11例；襯墊灸文獻(xiàn)1篇[19]，試驗(yàn)組樣本量20例；穴位埋線文獻(xiàn)3篇，試驗(yàn)組樣本量最多的文獻(xiàn)66例[28-29]，故未來仍需大樣本、高證據(jù)級(jí)別的文獻(xiàn)驗(yàn)證針灸對(duì)POI的療效。

2.6　隨訪

針灸治療POI的隨訪文獻(xiàn)有限，劉紅姣等[28]在穴位埋線治療POI療程(6個(gè)月)結(jié)束后進(jìn)行隨訪，分別在隨訪2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月、10個(gè)月各時(shí)點(diǎn)時(shí)評(píng)價(jià)有效率(月經(jīng)周期、性生活質(zhì)量和生殖器官萎縮情況變化)，結(jié)果分別與治療結(jié)束后無顯著性差異，但10個(gè)月后，療效較對(duì)照組(西藥藥物組)有顯著性差異。該結(jié)果顯示針灸在治療POI上可能存在遠(yuǎn)期療效。

2.7　安全性

在提及安全性評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)中，包括艾灸、電針、耳穴壓豆、穴位埋線干預(yù)方式在內(nèi)，其中有文獻(xiàn)報(bào)道顯示患者可能因緊張出現(xiàn)暈針現(xiàn)象[15]，其余針灸不良反應(yīng)的報(bào)道未見。表明針灸治療POI安全性較好。

3　針灸治療POI的實(shí)驗(yàn)研究

針灸干預(yù)POI的實(shí)驗(yàn)室研究文獻(xiàn)可檢索到6篇，使用的POI的動(dòng)物模型有小鼠和大鼠，選用的造模方式有雷公藤多苷灌胃[32-34]、環(huán)磷酰胺腹腔注射[35]、氫化可的松肌肉注射[36-37]。常用的針灸干預(yù)手段有穴位埋線、毫針針刺、張氏腹針，選用的穴位及頻次：關(guān)元5次，三陰交、足三里、太沖、太溪、中極、肓俞、大赫、百會(huì)、水道各1次。研究周期最短8天[32]、最長(zhǎng)20天[33，35]。研究結(jié)果顯示：針灸療法可使POI模型小鼠動(dòng)情周期縮短、卵巢和子宮質(zhì)量增加，血清E2水平升高，另外，穴位埋線還可減輕POI模型小鼠的全身不良反應(yīng)(進(jìn)食水、活動(dòng)、皮毛光澤、聳毛和體重變化)[32-33]。關(guān)于針灸治療POI的機(jī)制，王浩[35]通過中藥湯劑和穴位針刺(取穴：關(guān)元、三陰交、百會(huì)，留針20分鐘、每隔5分鐘進(jìn)行補(bǔ)法捻針，每天1次，連續(xù)20天)對(duì)POI大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)針刺治療組外周血β-EP水平和下丘腦β-EP含量較模型組均有升高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為針刺可從多角度調(diào)整機(jī)體β-EP水平，可能是針灸治療POI的起效途徑之一。

以上可以看出，實(shí)驗(yàn)室研究亦證實(shí)針灸療法對(duì)POI有效。文獻(xiàn)選用的動(dòng)物模型以化療藥物模型為主，針灸干預(yù)措施以毫針、穴位埋線常見，用穴上以關(guān)元穴頻次最高，針灸對(duì)POI的療效可體現(xiàn)在縮短動(dòng)情周期、增加卵巢和子宮質(zhì)量、提高血清E2水平以及減輕模型動(dòng)物的全身不良反應(yīng)。其起效機(jī)制之一可能是針灸通過升高外周血和下丘腦β-EP水平，調(diào)節(jié)POI紊亂的NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，進(jìn)而防治POI[35]。

4　總結(jié)與展望

目前，針灸治療POI的臨床研究文獻(xiàn)顯示，不同針灸療法對(duì)POI有即時(shí)療效，可能存在遠(yuǎn)期療效，且安全性較好，但針灸療法多作為中醫(yī)綜合療法的一種參與POI的治療，單獨(dú)研究針灸對(duì)POI效力的文獻(xiàn)仍較少，這一方面可能是POI患者尋求治療時(shí)的可選擇方式較多，對(duì)西醫(yī)、中藥、針灸各療法的認(rèn)知不同，對(duì)針灸的效應(yīng)靶點(diǎn)和作用層次有一定的認(rèn)知局限，另一方面也或許是臨床醫(yī)生在治療POI時(shí)希求更綜合的治療以達(dá)到更好的療效，但同時(shí)也反映針灸對(duì)POI的預(yù)期療效沒有給患者、醫(yī)生足夠的信心，因此，未來需要更多的大樣本、高證據(jù)級(jí)別的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證針灸對(duì)POI的療效，同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化并規(guī)范POI的針灸干預(yù)方式、穴位處方和相應(yīng)的針灸標(biāo)準(zhǔn)，為臨床提供依據(jù)。

在實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)中，可干預(yù)POI的針灸方式多樣、選穴處方亦不統(tǒng)一，研究結(jié)果多是對(duì)針灸在治療POI過程中的療效觀察，對(duì)針灸的起效途徑、起效機(jī)制的闡釋較少。表明目前針灸對(duì)POI的實(shí)驗(yàn)研究仍是以驗(yàn)證針灸的有效性為主，在驗(yàn)證療效的基礎(chǔ)上，探索最佳針灸干預(yù)措施、優(yōu)選針灸穴位處方并闡明針灸作用途徑和作用機(jī)制，應(yīng)是針灸治療POI實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探索的方向。

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