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    我國骨關(guān)節(jié)炎胃腸道和心血管危險(xiǎn)因素調(diào)查
    ——ATTENTION研究調(diào)查報(bào)告(一)

    2013-04-09 03:22:06蘇金梅張奉春
    關(guān)鍵詞:消化道胃腸道潰瘍

    蘇金梅,張奉春

    (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730)

    非甾體消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)最常用的一類藥物,但因其存在胃腸道和心血管不良反應(yīng)而限制長(zhǎng)期使用。歐洲藥品管理委員會(huì)指南提出,醫(yī)生需根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素處方NSAIDs藥物[1]。目前,關(guān)于我國OA患者胃腸道和心血管危險(xiǎn)因素的調(diào)查甚少。中國關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)因素調(diào)查(Chinese Arthritis Patients With Gastrointestinal Risk Factors Management Promotion Project,ATTENTION)是中國醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)起的、針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者進(jìn)行的一項(xiàng)全國多中心橫斷面非干預(yù)現(xiàn)場(chǎng)問卷調(diào)查研究,目的是調(diào)查國內(nèi)使用NSAIDs的OA患者胃腸道危險(xiǎn)因素和心血管風(fēng)險(xiǎn)的情況,以及其對(duì)于服用NSAIDs胃腸道危險(xiǎn)因素的認(rèn)知情況,以期為未來我國NSAIDs用藥指導(dǎo)原則的指定提供依據(jù)。

    對(duì)象和方法

    調(diào)查設(shè)計(jì)和研究對(duì)象

    ATTENTION研究于2012年3月啟動(dòng),2012年8月完成,全國共28家醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科醫(yī)師參與。4165例使用NSAIDs治療的OA/RA患者接受了問卷調(diào)查,實(shí)際分析4157例問卷,其中1649例患者為OA,實(shí)際分析1645例問卷。接受問卷的OA患者符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡超過18歲;(2)診斷為OA至少6個(gè)月;(3)有使用NSAIDs藥物的指征;(4)患者本人同意參加問卷調(diào)查。

    胃腸道危險(xiǎn)因素和心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)

    胃腸道危險(xiǎn)因素包括(1)年齡超過60歲;(2)有消化道出血或穿孔病史;(3)有消化道潰瘍史;(4)使用抗凝藥物;(5)正在使用高劑量NSAIDs(藥物最大推薦劑量);(6)使用糖皮質(zhì)激素;(7)使用小劑量阿司匹林(≤300 mg/d);(8)幽門螺桿菌感染;(9)酗酒;(10)吸煙。

    心血管不良事件危險(xiǎn)因素包括為高血壓、高血脂、糖尿病史、心血管病史。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    對(duì)患者性別、臨床特征、胃腸道和心血管危險(xiǎn)因素及治療方法進(jìn)行描述性分析。定量和定性變量分析采用趨勢(shì)測(cè)量,定性變量表示為絕對(duì)值和相對(duì)頻率,連續(xù)變量和定性變量的百分比表示為平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

    結(jié)  果

    臨床特征和用藥情況

    共納入分析1649例OA患者,年齡為18~88歲,平均為54.86歲。男性766例(46.45%),女性866例(52.52%),剩余17例未寫明性別,為缺失病例。OA患者主要受累關(guān)節(jié)為膝關(guān)節(jié)(74.89%)、手和腕關(guān)節(jié)(30.02%)、踝關(guān)節(jié)(18.56%),其次為髖關(guān)節(jié)(14.49%)和肘關(guān)節(jié)(11.70%),脊柱受累相對(duì)少(11.52%)。1649例OA患者中293例(17.77%)使用對(duì)乙酰氨基酚(表1)。

    表1 骨關(guān)節(jié)炎患者用藥情況Table 1 Treatment regimens of osteoarthritis patients

    #鈣片等

    胃腸道危險(xiǎn)因素分布和認(rèn)知情況

    1649例OA患者中,52.82%存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素,32.93%存在3個(gè)以上危險(xiǎn)因素(表2)。高劑量NSAIDs使用史、高齡和吸煙是最常見的胃腸道危險(xiǎn)因素,其次是使用低劑量阿司匹林、酗酒和消化道潰瘍史(表2)。

    1649例OA患者中,知曉酗酒可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)者占回答該問題總數(shù)的61.40%,知曉率最高;其次是知曉消化道潰瘍史可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)(54.35%)和知曉消化道出血/穿孔史可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)(45.92%)(表3)。

    心血管風(fēng)險(xiǎn)分布

    1649例OA患者中,心血管危險(xiǎn)因素最多見于高血壓(34.51%)(表4)。

    討  論

    非選擇性NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(cyclo-oxygenase,COX)-2發(fā)揮止痛和抗炎作用,但由于同時(shí)抑制了COX-1,導(dǎo)致產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)。而選擇性COX-2抑制藥雖可降低NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)[2],但增加了動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[3]。近期發(fā)表的Meta分析顯示,選擇性NSAIDs和雙氯酚酸都可增加血管事件,特別是冠狀動(dòng)脈事件,該研究還提示所有NSAIDs均有增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此,美國食品藥物管理局(FDA)提出,使用所有NSAIDs時(shí)均要警惕冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。歐洲藥物管理委員會(huì)也提出,使用非選擇性NSAIDs特別是大劑量長(zhǎng)期使用時(shí),應(yīng)警惕其血栓事件的風(fēng)險(xiǎn);治療應(yīng)使用最低安全有效劑量,處方前需了解患者的胃腸道及心血管狀況[1]。雖然,在給予患者應(yīng)用NSAIDs前評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)非常重要,但目前針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)情況的資料很少。ATTENTION研究的結(jié)果則可初步反應(yīng)我國現(xiàn)服用NSAIDs的OA患者發(fā)生胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)的情況。

    表2 骨關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)因素分布Table 2 Distribution of gastrointestinal risk factors among osteoarthritis patients

    表3 骨關(guān)節(jié)炎患者對(duì)胃腸道危險(xiǎn)因素的認(rèn)知分布Table 3 Percentages of respondents aware of the risks that aggravate non-steroidal anti-inflammatory drug-related gastrointestinal toxicities

    NSAIDs:非甾體消炎藥;GI:胃腸道;*參與該題目的總病例數(shù);#參與并知曉該題目者

    表4 骨關(guān)節(jié)炎患者心血管風(fēng)險(xiǎn)分布Table 4 Distribution of cardiovascular risks among osteoarthritis patients

    本次ATTENTION研究調(diào)查現(xiàn)況是1649例OA患者中293例(17.77%)同時(shí)聯(lián)用NSAIDs及對(duì)乙酰氨基酚,131例(7.94%)聯(lián)用NSAIDs及麻醉性鎮(zhèn)痛劑。本研究并未對(duì)目前使用NSAIDs的具體用藥種類及用法用量進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查。西班牙一項(xiàng)關(guān)于胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的研究顯示,3293例OA患者中82.5%使用了NSAIDs,17.5%未使用NSAIDs,6.7%的患者僅使用對(duì)乙酰氨基酚;對(duì)乙酰氨基酚(單獨(dú)使用或合并其他藥物使用)使用最多,占33.1%;其次是布洛芬(25.2%)和雙氯酚酸(12.5%);COX-2選擇性NSAIDs中塞來昔布占11.4%,依托考昔為0.8%[6]。

    本次ATTENTIN研究提示,高劑量NSAIDs、高齡和吸煙是最常見的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素,其次是使用低劑量阿司匹林、酗酒和消化道潰瘍史。52.82%的OA患者存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素,32.93%的OA患者存在3個(gè)以上危險(xiǎn)因素。Lanas等[6]的研究將高齡、合并使用小劑量阿司匹林、使用糖皮質(zhì)激素、消化性潰瘍史、消化不良史、高劑量NSAIDs和使用兩種NSAIDs作為OA患者胃腸道危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,結(jié)果提示高齡、消化不良史、高劑量NSAIDs和合并使用小劑量阿司匹林是最常見的胃腸道危險(xiǎn)因素,86%以上的患者存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素,20%的患者存在3個(gè)以上的危險(xiǎn)因素。聯(lián)合本次ATTENTIN研究及西班牙的研究分析,高齡、使用高劑量NSAIDs和合并使用小劑量阿司匹林是最常見的胃腸道危險(xiǎn)因素。

    非選擇性NSAIDs通過抑制表達(dá)在胃腸道的COX-1造成炎性反應(yīng)、出血及潰瘍等胃腸道毒性,且與使用劑量相關(guān)。因此,為降低胃腸道不良反應(yīng),NSAIDs的使用劑量應(yīng)以緩解癥狀的最小劑量為宜。另外,同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑能減少NSAIDs相關(guān)性消化道胃鏡下潰瘍的發(fā)生率。COX-2由炎性反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生,應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑也可降低內(nèi)鏡下潰瘍的發(fā)生率。

    本次ATTENTIN研究中,知曉酗酒可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)者最多,其次是知曉消化道潰瘍史和知曉消化道出血/穿孔史可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)者。在使用糖皮質(zhì)激素的OA患者中,28.04%的患者知曉服用高劑量糖皮質(zhì)激素藥物會(huì)導(dǎo)致胃腸道風(fēng)險(xiǎn)增加,而大部分服用激素者對(duì)于激素可產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)尚不知曉。

    另外,本次研究提示,心血管風(fēng)險(xiǎn)因素主要是高血壓,所占比例為34.51%;其次是高血脂,占27.71%。選擇性COX-2抑制劑可抑制內(nèi)皮下前列腺素,但不影響血小板血栓烷,存在心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此,在使用NSAIDs時(shí)應(yīng)均衡胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)后再選用。

    總之,ATTENTION研究調(diào)查結(jié)果顯示,服用NSAIDs者主要是膝關(guān)節(jié)受累的OA患者,胃腸道危險(xiǎn)因素最常見的是使用高劑量NSAIDs、高齡和吸煙,32.93%的OA患者存在3個(gè)以上的危險(xiǎn)因素,52.82%存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素。知曉NSAIDs增加胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素中多見的依次是酗酒、胃腸道潰瘍、消化道出血/穿孔病史。心血管風(fēng)險(xiǎn)因素主要是高血壓,其次是高血脂。在使用NSAIDs時(shí)應(yīng)均衡胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)后再選用。

    致謝:北京大學(xué)第一醫(yī)院,北京大學(xué)人民醫(yī)院,中國人民解放軍總醫(yī)院,北京大學(xué)第三醫(yī)院,中日友好醫(yī)院,中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,天津大學(xué)總醫(yī)院,青島市市立醫(yī)院,山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,上海長(zhǎng)海醫(yī)院,上海長(zhǎng)征醫(yī)院,上海華山醫(yī)院,上海光華醫(yī)院,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院,中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院,廣東省人民醫(yī)院,江蘇省南京市鼓樓醫(yī)院,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南省長(zhǎng)沙湘雅醫(yī)院,四川大學(xué)華西醫(yī)院,武漢協(xié)和醫(yī)院,第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院,重慶西南醫(yī)院

    [1]European Medicines Agency. Press release:European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selective NSAIDs[EB/OL].(2006-10-24)[2013-05-20].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/12/WC500017362.pdf.

    [2]Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications:randomised controlled trial[J].Lancet, 2004, 364:665-674.

    [3]Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial[J].New Engl J Med, 2005, 352:1092-1102.

    [4]Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs:meta-analyses of individual participant data from randomised trials[J].Lancet, 2013, 382:769-779.

    [5]U.S. Food and Drug Administration. Analysis and recommendations for agency action regarding non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk[J].J Pain Palliat Care Pharmacother, 2005, 19:83-97.

    [6]Lanas A, Tornero J, Zamorano JL. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs:the LOGICA study[J].Ann Rheum Dis, 2010, 69:1453-1458.

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