溴隱亭在治療圍生期心肌病中的應(yīng)用價(jià)值

裴鳳雙 張翠榮

圍生期心肌病(peripartum eardiomypathy，PPCM)是指既往無(wú)心血管系統(tǒng)的疾病史，而在妊娠期的最后1個(gè)月至產(chǎn)后5個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)的原因不明、以左心室收縮功能減退和典型急性心力衰竭為主要表現(xiàn)的心臟病。PPCM發(fā)病率在世界各地差異很大，總體發(fā)病率較低，在西方國(guó)家估計(jì)范圍在1/4 000～1/2 300妊娠次［1-3］，發(fā)展中國(guó)家較高。近年來(lái)世界各地報(bào)道顯示平均發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)目前尚無(wú)確切的流行病學(xué)資料［2］。該病多發(fā)生于30歲左右的經(jīng)產(chǎn)婦，如發(fā)現(xiàn)及時(shí)，及早治療，可明顯縮小擴(kuò)大的心臟，改善心功能，預(yù)后尚好。隨著對(duì)PCMM致病因素和發(fā)病機(jī)制的深入研究，認(rèn)為泌乳素與PCMM關(guān)系密切。國(guó)外報(bào)導(dǎo)顯示PCMM治療合并應(yīng)用溴隱亭取得良好效果［1］。我們從2010年1月至2012年4月來(lái)收住的PCMM患者中隨機(jī)選取6例，經(jīng)知情同意告知后在常規(guī)治療的同時(shí)合并應(yīng)用溴隱亭，效果顯著，報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組6例患者，年齡26～34歲，平均28歲，初產(chǎn)婦2例，經(jīng)產(chǎn)婦4例(其中1例為三胎)，孕前無(wú)心肌炎、擴(kuò)張型心肌病等心臟病史，發(fā)病時(shí)間1例為產(chǎn)前2周，余均在產(chǎn)后5個(gè)月內(nèi);6例均經(jīng)剖宮術(shù)分娩。臨床表現(xiàn)：6例均有心悸、胸悶、疲勞、活動(dòng)氣促癥狀，伴咳嗽、咯粉紅色泡沫痰1例，頸靜脈怒張、肝腫大2例，心臟聽診心尖部可聞及2～3級(jí)收縮期雜音4例，可聞及舒張期奔馬律2例。心電圖檢查：心電圖均有異常：ST-T改變6例，Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯1例。超聲心動(dòng)圖檢查：左心室擴(kuò)大4例，左房擴(kuò)大3例，全心擴(kuò)大2例，左心室射血分?jǐn)?shù)均＜50%。按紐約心功能評(píng)級(jí)(NYHA)心功能Ⅱ級(jí)1例，心功能Ⅲ級(jí)5例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)Demakis等所設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期后1個(gè)月至產(chǎn)后5個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)的繼發(fā)于左心室收縮功能減退的進(jìn)展性充血性心力衰竭;(2)無(wú)確切病因可循，可排除其他心肌病的診斷;(3)既往無(wú)基礎(chǔ)心臟病變歷史;(4)超聲心動(dòng)圖顯示左心室收縮功能減退的特征。射血分?jǐn)?shù)＜45%及左心室舒張末期直徑＞2.7 cm/m2體表面積(BSA)。

1.3 治療方法 以傳統(tǒng)的治療擴(kuò)張型心肌病的手段強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑為主，在此基礎(chǔ)上于診斷明確后合并服用溴隱亭(本組1例產(chǎn)前發(fā)病的溴隱亭治療亦從產(chǎn)后開始)2.5 mg，2次/d，連續(xù)服務(wù)2個(gè)月。

1.4 結(jié)果 經(jīng)傳統(tǒng)治療合并服用溴隱亭，心力衰竭控制出院后繼續(xù)服藥2個(gè)月。5例均在出院后6個(gè)月內(nèi)心功能恢復(fù)，另1例癥狀明顯改善。門診隨訪3年，6例心電圖恢復(fù)正常、5例心臟形態(tài)恢復(fù)正常，1例左心室射血分?jǐn)?shù)升高50%以上，6例均無(wú)死亡。

2 討論

2.1 發(fā)病原因及臨床表現(xiàn)PPCM是指發(fā)生于妊娠晚期至產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)的擴(kuò)張性心肌病，發(fā)生于妊娠晚期占10%，產(chǎn)褥期及產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)最多，約占80%，產(chǎn)后3個(gè)月以后約占10%［4］。PPCM的確切病因尚不清楚，其病因取決于孕期相關(guān)因素的互相作用，如增加的血流動(dòng)力學(xué)壓力、血管活性激素、胎兒期微嵌合體以及共同導(dǎo)致PPCM發(fā)展的原發(fā)性免疫與遺傳環(huán)境，而高齡初產(chǎn)婦、多產(chǎn)婦、有妊娠中毒癥病史及高血壓者發(fā)生PPCM的危險(xiǎn)性將大大增加。臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明炎癥、自身免疫過(guò)程、細(xì)胞凋亡、內(nèi)皮功能障礙是典型的PPCM的病理生理改變。由于多數(shù)正常妊娠女性于分娩前1個(gè)月亦可出現(xiàn)程度不等的呼吸困難、疲乏以及足部水腫等癥狀，與充血性心力衰竭早期的臨床表現(xiàn)相類似，故分娩前PPCM確診率較低，因此，分娩期的產(chǎn)婦應(yīng)密切關(guān)注其包括陣發(fā)性夜間呼吸困難、胸痛、咳嗽、頸靜脈怒張以及房室瓣反流所致心臟雜音等特征性臨床表現(xiàn)，以免延誤診斷。本病病死率為18%～56%，其預(yù)后取決于患者分娩后6個(gè)月內(nèi)左心室大小及其功能的進(jìn)展，因此，PPCM患者若在開始的6月內(nèi)心功能得以恢復(fù)，其預(yù)后將大大改善。

2.2 分娩注意事項(xiàng) 分娩前PCMM患者，按傳統(tǒng)擴(kuò)張型心肌病治療后心功能一般能獲得改善，但在分娩過(guò)程中因子宮收縮，外周阻力及回心血量增加，以及屏氣、疼痛、交感神經(jīng)興奮，均使心臟負(fù)荷加大，特別是第二產(chǎn)程，心力衰竭發(fā)生率最高。心功能達(dá)Ⅱ級(jí)者即應(yīng)縮短產(chǎn)程，采取措施盡快結(jié)束分娩，心功能Ⅲ級(jí)以上者主張采用剖宮產(chǎn)。本組有1例為分娩前PCMM，選擇剖宮產(chǎn)分娩，即是出于這方面考慮。另外手術(shù)過(guò)程麻醉宜淺不宜深，最佳方式為持續(xù)硬膜外麻醉，亦可選擇持續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔一硬膜外聯(lián)合麻醉，并應(yīng)注意控制脊神經(jīng)麻醉的不良反應(yīng)。

2.3 垂體泌乳素被認(rèn)為是圍產(chǎn)期心臟病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素［5］。全長(zhǎng)泌乳素分子的分子量為23 kDa，有促血管生成的作用，通過(guò)組織蛋白酶或各種金屬蛋白酶水解為抑制血管生成的16 kDa分子形式，16 kDa形式被認(rèn)為最終誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞的分解和凋亡。Hilfiker等［6］在PPCM患者心內(nèi)膜活檢組織中發(fā)現(xiàn)了Cathepsin D表達(dá)的上調(diào)和STAT3表達(dá)的下調(diào)，并通過(guò)構(gòu)建心肌特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3，STAT3-KO)基因敲除雌性小鼠模型，實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示在產(chǎn)后STAT3-KO老鼠心臟中，23 kDa泌乳素是被水解成16 kDa形式，從而驗(yàn)證了氧化應(yīng)激-組織蛋白酶D-16 kDa泌乳素這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)在PPCM發(fā)病中的重要作用。研究認(rèn)為，在懷孕期間氧化應(yīng)激水平上升，并會(huì)在懷孕的最后一個(gè)階段達(dá)到頂峰，PPCM患者STAT3表達(dá)下調(diào)，氧化應(yīng)激進(jìn)一步強(qiáng)化，在上述級(jí)聯(lián)反應(yīng)的誘導(dǎo)下，23 kDa泌乳素被水解成16 kDa并發(fā)揮其抗血管生成、破壞內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、促纖維化的作用，最終導(dǎo)致心肌病理性改變。溴隱亭是多巴胺受體D2的激動(dòng)劑，能抑制垂體及組織中泌乳素的釋放，阻斷氧化應(yīng)激-組織蛋白酶D-16 kDa泌乳素的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Hilfiker-Kleiner等［6］在PPCM小鼠模型中單獨(dú)使用溴隱亭后發(fā)現(xiàn)心肌損害有所逆轉(zhuǎn)［6，7］，包括氧自由基的減少、心肌毛細(xì)血管密度的增加、纖維化程度的減輕。對(duì)PPCM患者，無(wú)論是癥狀明顯的急性心衰發(fā)作，還是無(wú)明顯癥狀的心功能不全，在傳統(tǒng)方法外加用溴隱亭，治療后左室收縮功能和射血分?jǐn)?shù)均有了顯著的改善，并能有效預(yù)防再次妊娠的PPCM發(fā)生［8］。研究表明在給予標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用溴隱亭治療PPCM組與僅采取標(biāo)準(zhǔn)治療相比明顯獲益，采用標(biāo)準(zhǔn)治療的PPCM組死亡率為40%，而加用溴隱亭治療組病死率為10%，存活者標(biāo)準(zhǔn)治療組左心室射血分?jǐn)?shù)從27%提高到36%，而接受溴隱亭治療組左室射血分?jǐn)?shù)從27%提高到58%［9］。既往曾診斷PPCM的患者再次妊娠在接受標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，分娩后立即應(yīng)用溴隱亭，可預(yù)防PPCM再次發(fā)作。

由于本組樣本量較少，觀察時(shí)間也較短，盡管國(guó)外已有不少關(guān)于應(yīng)用溴隱亭治療PPCM獲得成功的報(bào)道，但目前尚無(wú)權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)該藥臨床應(yīng)用進(jìn)行專門評(píng)估，溴隱亭能否成為治療圍生期心肌病的常規(guī)藥物，還有待于以后的進(jìn)一步研究。

1 Pearson GD，Veille JC，Rahimtoola S，et al.Peripartum cardiomyopathy：National Heart，Lung，and Blood Institute and Office of Rare Diseases(National Institutes of Health)workshop recommendations and review.JAMA，2000，283：1183-1188.

2 Sliwa K，F(xiàn)ett J，Elkayam U.Peripartum cardiomyopathy.Lancet，2006，368：687-693.

3 Fett JD，Christie LG，Carraway RD，et al.Five-year pro-spective study of theincidence and prognosis of peripartum cardiomyopathy at a single institution.Mayo Clinic Proceedings，2005，80：1602-1606.

4 樂(lè)杰主編.婦產(chǎn)科學(xué).第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.141.

5 Lfiker Kleiner D，Sliwa K，Drefler H，et al.Peripartum Car-diomyopathy：Recent InsiSilts in its Pathophysiology.Trends Cardiovasc Med Vol，2008，18：173-179.

6 Hilfiker KD，Sliwa K，Drefler H，et al.Peripartum Cardiomyopathy：Recent Insi Silts in its Pathophysiology.TCM，2008，18：173-179.

7 Hilfiker KD，Kaminski K.A Ca-thepsin D.Cleaved 16 kDa Form of Pmlactin Mediates Postpa-rtum Cardiomyopathy.Cell，2006，128：589-600.

8 李素梅.血紅蛋白濃度對(duì)圍生期心肌病患者預(yù)后的影響.河北醫(yī)藥，2011，33：999-1000.

9 Sliwa K，Blauwet I，Tibazarwa K，et al.Evaluation of bromocr iptine in the treatment of acute severe peripartum cardiom yopathy a proof of concept pilot study.Circulation，2010，121：1465-1473.