慢性腎臟病患者調(diào)脂治療的思考

脂質(zhì)代謝紊亂在慢性腎臟病(CKD)患者中普遍存在，不僅能導(dǎo)致CKD的進(jìn)展，而且增加了心血管事件發(fā)生的概率。然而，臨床醫(yī)師對(duì)CKD患者的調(diào)脂治療并不十分積極，既考慮CKD的不同發(fā)展階段調(diào)脂治療是否獲益，也擔(dān)憂藥物的安全性和耐受性。因此，本文主要從目前的試驗(yàn)證據(jù)出發(fā)闡明CKD不同發(fā)展階段的患者是否需要接受調(diào)脂治療，如何應(yīng)用、何時(shí)開始及能否從中獲益等問題。

CKD患者脂代謝的特點(diǎn)

腎病綜合征伴嚴(yán)重血脂異常，機(jī)體為了補(bǔ)償血白蛋白的大量丟失引起肝臟分泌非特異蛋白質(zhì)[如極低密度脂蛋白(VLDL)]增加。VLDL在外周組織被脂蛋白脂肪酶(LPL)催化生成低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，載脂蛋白CⅡ(ApoC-Ⅱ)作為L(zhǎng)PL的激活因子由于在尿液中丟失導(dǎo)致LPL失活，直接影響富含三酰甘油(TG)的脂蛋白向LDL-C的轉(zhuǎn)化。CKD血脂紊亂的主要特點(diǎn)是高TG血癥，歸因于LPL的活性下降導(dǎo)致的TG降解減少。與ApoC-Ⅱ不同，ApoC-Ⅲ主要對(duì)LPL發(fā)揮抑制作用，CKD患者中ApoC-Ⅱ/ApoC-Ⅲ的比值降低影響了TG的降解。另外，CKD導(dǎo)致的胰島素抵抗也會(huì)增加肝臟VLDL的合成。CKD患者總膽固醇一般表現(xiàn)為正常甚至降低，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿中蛋白的丟失和腎小球?yàn)V過率的下降不會(huì)對(duì)總膽固醇的分解代謝酶(HMG-CoA還原酶、膽固醇7α羥化酶)產(chǎn)生明顯的影響。LDL主要體現(xiàn)在組成而非量的變化，表現(xiàn)為小而密低密度脂蛋白(SLDL)增加，它是LDL的亞群，更容易穿透血管壁而被氧化，同時(shí)促發(fā)粥樣硬化。CKD患者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)減少一方面與合成原料載脂蛋白ApoⅠ和ApoⅡ的濃度降低有關(guān)，另一方面與機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，炎癥可導(dǎo)致白蛋白生成減少，白蛋白作為游離膽固醇的載體擔(dān)負(fù)著將其從外周組織運(yùn)送到HDL的任務(wù)，其濃度變化最終影響HDL-C生成。

“調(diào)脂”在CKD不同發(fā)展階段的療效差異

CKD 5期透析患者接受血液透析(HD)治療的CKD患者心血管疾病(CVD)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，然而調(diào)脂治療對(duì)于改善預(yù)后的臨床證據(jù)并不充分。盡管美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)3 700例HD患者長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物使相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%，貝特類藥物對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低無(wú)幫助。另一項(xiàng)研究針對(duì)9 800例HD患者，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)他汀類藥物使相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%。但是，最近三項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究(4D、AURORA、SHARP)結(jié)果提示，他汀類藥物降低HD患者CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡率無(wú)顯著影響，從而限制了其在此類人群一級(jí)預(yù)防中的使用。

4D試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，1 200例接受HD治療的2型糖尿病患者，服阿托伐他汀4年后盡管復(fù)合終點(diǎn)(心源性死亡，非致死性心梗，腦卒中)相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了8%，但差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI 0.77～1.10;P<0.37)，且心源性死亡中有21%死于急性心梗，59%為心源性猝死。猝死多數(shù)為心律失常引起，故理論上很難通過服他汀類藥物降低死亡率。相反，致死性卒中的發(fā)生率卻明顯增加。隨后回顧性研究中對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)再次進(jìn)行整理分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C明顯升高組患者可從調(diào)脂治療中獲益。

4年后的AURORA研究觀察了2 776例年齡在50～80歲的維持性HD患者調(diào)脂治療對(duì)心血管意外發(fā)生率和病死率的影響，平均隨訪3.8年后發(fā)現(xiàn)，主要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率和全因死亡率與對(duì)照組相比均無(wú)顯著差異，而在糖尿病亞組中，試驗(yàn)組出血性卒中的發(fā)生率反而升高。

最近的SHARP研究與前兩者不同之處在于，受試者包括3 023例透析和6 247例非透析的CKD患者，既往均無(wú)冠心病史，試驗(yàn)組服辛伐他汀(20 mg)加依折麥布(10 mg)，對(duì)照組服用安慰劑，中位隨訪時(shí)間4.9年，主要血管粥樣硬化事件(非致死心梗、非出血性腦卒中、動(dòng)脈側(cè)支血管重建)的發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組降低了17%。橫紋肌溶解發(fā)生率僅0.02%/年，且無(wú)證據(jù)表明藥物會(huì)增加肝炎、膽結(jié)石、癌癥及其他非心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，亞組分析卻發(fā)現(xiàn)，透析患者接受調(diào)脂治療后的終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)明顯減少。

他汀類藥物在腹膜透析患者中療效的相關(guān)研究較少，主要問題在于很難準(zhǔn)確評(píng)估空腹血脂水平，因?yàn)椴煌肝霾呗韵缕咸烟菙z入濃度和時(shí)間的差異直接影響血脂濃度的測(cè)定。一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)中，各組間通過控制透析充分性和透析持續(xù)時(shí)間進(jìn)行匹配后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物治療組與安慰劑組相比明顯降低CRP水平，推斷其可能在抗炎癥過程中發(fā)揮效應(yīng)。

CKD 1～4期的患者CKD 1～4期患者調(diào)脂的研究結(jié)果多半來自于二級(jí)預(yù)防的亞組分析，與透析患者不同的是，透析前的CKD患者可從調(diào)脂治療中明顯獲益。CKD 3～4期患者普遍存在血脂紊亂，以TG、VLDL-C升高，HDL-C降低，LDL-C降低或正常為特點(diǎn)，部分還伴脂蛋白a的升高，這些都是CVD的危險(xiǎn)因子。三項(xiàng)大規(guī)模的試驗(yàn)包括WOSCOPS、 CARE 和LIPID研究均顯示，對(duì)于腎小球?yàn)V過率(GFR)≥60 ml/(min·1.73m2)和30～60 ml/(min·1.73m2)的CKD人群，他汀類藥物可降低其主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(分別是22%和23%)。其中CARE研究接受普伐他汀治療CKD 2～4期患者心梗和致死性冠心病的發(fā)生率均明顯降低。一項(xiàng)入組人數(shù)>6 500例的隨機(jī)對(duì)照薈萃分析表明，他汀類藥物明顯降低CKD患者的血脂水平及心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生，而不良反應(yīng)卻未增加。

腎移植患者腎移植患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)較高，ALERT試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究，通過觀察2 102例腎移植受者接受他汀類調(diào)脂治療5～6 年后心臟不良事件發(fā)生情況，氟伐他汀組可使LDL-C濃度降低32%，但卻不能明顯降低主要心血管事件(心源性猝死、非致死性心梗、冠脈介入術(shù))的發(fā)生，而在接下來2年的延長(zhǎng)隨訪時(shí)間里，意外地發(fā)現(xiàn)調(diào)脂治療組可明顯降低心血管事件的發(fā)生率。

調(diào)脂藥物的選擇

高TG是CKD患者血脂代謝的特點(diǎn)，除了他汀類藥物，貝特類藥物降低TG效果明顯。最初臨床推薦使用吉非羅齊，但其與眾多藥物代謝的相互影響而限制了它的應(yīng)用；非諾貝特由于增加了尿中肌酐的排泄和血同型半胱氨酸水平及增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)同樣不被推薦，盡管最近的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為GFR<30 ml/(min·1.73m2)的患者服用非諾貝特仍是安全的，但目前仍未被FDA批準(zhǔn)。煙酸由于其通過腎臟排泄和對(duì)不利血糖控制的，禁止其在透析患者中使用。mega-3脂肪酸有降TG作用，且完全通過肝臟代謝，但無(wú)確切的研究表明它可降低透析患者的LDL水平和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

CKD 1～2期患者的他汀類安全性已得到肯定，但對(duì)CKD 3～4期的患者，由于涉及腎臟排泄功能對(duì)藥物濃度影響，則需要調(diào)整藥物劑量(KDOQI Diabetes Guideline:2012 Update)。此外，由于多數(shù)他汀類(除普伐他汀)藥物通過肝臟P450途徑代謝，可能與多種藥物代謝產(chǎn)生相互影響，因此在藥物聯(lián)合使用時(shí)，他汀類藥物均應(yīng)減量。

總 結(jié)

以上這些試驗(yàn)證據(jù)盡管不能完全從循證醫(yī)學(xué)的角度給出答案，但不難發(fā)現(xiàn)，CKD 1～3期患者的調(diào)脂治療均有利于延緩CKD進(jìn)展、降低CVD發(fā)生率。雖然，難以通過調(diào)脂治療延緩CKD 4～5期患者腎臟病進(jìn)展，卻能使心血管方面受益。然而，調(diào)脂治療對(duì)于降低HD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)卻無(wú)明顯療效。鑒于目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不完備，臨床治療中仍需結(jié)合具體病情并根據(jù)不同CKD患者脂代謝的特點(diǎn)來綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，予患者最優(yōu)的合理化治療。