宮頸碰撞癌1例并文獻復(fù)習(xí)

莫祥蘭，韋榮干，黃謨婉，盧軍營，周祥楨

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧530021)

碰撞癌是指原發(fā)于同一宿主的同一器官或同一部位的兩種不同類型惡性腫瘤的組合，常發(fā)生于食道、胃、結(jié)腸、肺、皮膚、甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮等部位。發(fā)生于宮頸的碰撞癌罕見，組織類型多為腺癌與鱗癌并存。文獻報道的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌與其他類型癌并存病例為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，即神經(jīng)內(nèi)分泌癌中同時含有其他類型的癌。宮頸小細(xì)胞癌與腺癌并存的碰撞癌相當(dāng)罕見，本文報道1例并復(fù)習(xí)文獻，旨在加深對宮頸碰撞癌臨床病理特點的認(rèn)識。

1 病例報告

患者女，32歲。因白帶增多2個月余，接觸性出血半個月余，于2010年7月入院。陰道內(nèi)診檢查發(fā)現(xiàn)宮頸肥大，表面糜爛，觸之易出血。B超檢查提示:子宮頸實性占位，考慮宮頸癌。影像學(xué)檢查:腦、肺、肝、雙腎及腎上腺、雙側(cè)卵巢均未見異常。臨床疑為宮頸癌，予宮頸病變活檢術(shù)(3、6、9、12點)?；顧z診斷為:宮頸小細(xì)胞癌。予廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。取宮頸病變活檢及手術(shù)病理標(biāo)本，分別經(jīng)4%中性緩沖甲醛固定，石蠟包埋，進行HE、免疫組化、原位雜交染色。免疫組化采用EnVison法，檢測腫瘤組織中細(xì)胞角蛋白(CK)、CK7、上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)、p16、CD56、突觸素(SY)、嗜鉻素(CgA)、波形蛋白(Vimentin)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的表達(dá)。試劑均購于北京中杉生物有限公司，具體操作步驟參照試劑說明書。原位雜交方法:檢測腫瘤組織HPV6/11和HPV16/18(PanPath，Amsterdam，the Netherlands)的表達(dá)，操作步驟參照試劑說明書。結(jié)果判斷:CK、CK7、EMA、CEA陽性信號定位于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜，SY、CgA和Vimentin陽性信號定位于細(xì)胞質(zhì)，CD56陽性信號定位于細(xì)胞膜，ER、PR和HPV6/11、HPV16/18陽性信號定位于細(xì)胞核，p16陽性信號定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核。免疫組化染色以10%以上腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)陽性信號判為陽性病例，原位雜交染色以腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)陽性信號判為陽性病例。

宮頸多點活檢術(shù)標(biāo)本:肉眼觀:灰白破碎組織，1 cm×1 cm×0.3 cm，質(zhì)脆。鏡下觀:腫瘤細(xì)胞體積小，呈圓形、卵圓形，核染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，似胡椒粉，核仁不明顯，胞質(zhì)少，呈巢狀排列，見灶性壞死及大量凋亡細(xì)胞，間質(zhì)纖維組織增生。免疫組化染色:腫瘤細(xì)胞中 CK、EMA、CEA、p16、CK7、CD56、SY 和 CgA均呈陽性，Vimentin、ER和PR呈陰性。原位雜交染色:腫瘤細(xì)胞HPV6/11和HPV16/18均呈陰性。

廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)標(biāo)本:肉眼觀:宮頸明顯肥大，黏膜面糜爛，宮頸管壁厚2.3 cm，切面灰白，質(zhì)脆。鏡下觀:腫瘤由兩種成分組成，靠近宮頸外口腫瘤細(xì)胞(小細(xì)胞腫瘤成分)體積小，呈圓形、卵圓形，核染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，似胡椒粉，核仁不明顯，胞質(zhì)少，呈巢狀排列，見灶性壞死及大量凋亡細(xì)胞;近宮頸管內(nèi)口腫瘤細(xì)胞(腺樣結(jié)構(gòu)成分)為柱狀上皮樣細(xì)胞，核卵圓形，輕度異型，可見核分裂像，呈腺樣排列;兩種成分獨立存在，相鄰處由纖維組織分隔，兩種成分均浸潤宮頸管壁深層。免疫組化染色:小細(xì)胞腫瘤成分:CK、CK7、EMA、CEA、p16、CD56、SY 和 CgA 呈陽性，Vimentin、ER和PR均呈陰性;腺樣結(jié)構(gòu)成分:CK、CK7、EMA、CEA 和 p16 均呈彌漫陽性，Vimentin、ER、PR、CD56、SY和CgA均呈陰性。原位雜交:兩種腫瘤組織HPV6/11和HPV16/18均呈陰性。右盆腔淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移癌為小細(xì)胞腫瘤成分。病理診斷:子宮頸碰撞癌:小細(xì)胞癌伴普通型高分化腺癌;右盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌。

手術(shù)治療后進行同步放化療及輔助化療。1個多月后出現(xiàn)右肺多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤，繼續(xù)化療;7個多月后出現(xiàn)肝、雙側(cè)肺及腦多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶，予化療，輔以放療;確診后13個月因肝轉(zhuǎn)移性癌破裂出血，治療無效死亡。

2 討論

宮頸碰撞癌與混合性癌不同，碰撞癌中兩種不同類型的癌互相獨立存在，中間隔以非腫瘤性間質(zhì);而混合性癌是兩種或兩種以上不同組織類型的癌互相混合，相互間有移行關(guān)系［1］。本例普通型腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌獨立存在，兩者之間由纖維組織分隔，支持碰撞癌診斷。碰撞癌的發(fā)生機制尚不清楚，相關(guān)研究甚少。關(guān)于碰撞癌的發(fā)生機制目前有3種假說:①碰撞癌由兩種獨立的腫瘤克隆細(xì)胞發(fā)展而來;②具有同質(zhì)遺傳基因的腫瘤克隆細(xì)胞有兩種遺傳基因表型，表現(xiàn)為完全不同的兩種組織學(xué)分化潛能的腫瘤類型;③在同一腫瘤克隆細(xì)胞發(fā)展過程中，遺傳基因的異質(zhì)性使腫瘤細(xì)胞發(fā)展為并列的兩種組織表現(xiàn)形式，其實質(zhì)是密切相關(guān)的亞克隆腫瘤細(xì)胞的組裝。Kersemaekers等［2］對2例宮頸腺癌與鱗癌碰撞癌病例進行遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)兩種成分有共同的和不同的遺傳學(xué)異常，1例在腺癌和鱗癌成分中均檢出染色體1、2、6、18和X雜合缺失伴微衛(wèi)星標(biāo)志，不同的是鱗癌同時有3號染色體雜合缺失，而腺癌為15號染色體雜合缺失;另1例腺癌和鱗癌成分染色體6p和17出現(xiàn)雜合缺失，而腺癌成分同時有染色體6q和11q雜合缺失。Kersemaekers等的研究結(jié)果似乎更支持第3種假說。本例小細(xì)胞癌與腺癌兩種成分獨立存在，兩種腫瘤細(xì)胞均表達(dá)CK7、CEA和p16蛋白，且表達(dá)模式一致，推測兩種癌可能起源于同一個上皮多潛能干細(xì)胞。

研究已證實，宮頸鱗癌與腺癌的發(fā)生均與高危型HPV感染有關(guān)。HPV感染宿主細(xì)胞，下調(diào)宿主細(xì)胞抑癌蛋白表達(dá)，如通過 HPV編碼的E6和E7蛋白分別抑制p53和RB蛋白功能［3］。p16蛋白為抑癌蛋白，下調(diào)細(xì)胞周期素依賴激酶4和6的活性，抑制RB磷酸化，低磷酸化RB與E2F轉(zhuǎn)錄因子形成無功能的RB-E2F復(fù)合物，抑制細(xì)胞周期G1期向S期過渡。當(dāng)E7蛋白與RB結(jié)合，E2F被釋放出來，游離E2F增多，反饋性上調(diào) p16蛋白表達(dá)［4］。因此，p16蛋白過表達(dá)提示有高危型HPV感染。最近研究表明，宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生也與高危型HPV感染密切相關(guān)，主要為 HPV16和 HPV18感染［5，6］。本例小細(xì)胞癌與普通型腺癌組織均彌漫表達(dá)p16蛋白，表達(dá)強度和模式相似，提示兩種癌的發(fā)生均與高危型HPV感染有關(guān)。采用原位雜交方法未檢測到HPV，這可能與腫瘤細(xì)胞中病毒滴度低，原位雜交方法敏感度差有關(guān)。

文獻報道的宮頸碰撞癌絕大部分為腺癌與鱗癌并存，報道的腺癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌并存常為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌［7～9］，即神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌分化，兩種癌成分出現(xiàn)在同一腫瘤組織內(nèi)，互相混合，并可見移行關(guān)系。由于碰撞癌位于同一部位，病變相互接近，且不同組織類型腫瘤相互獨立存在，遠(yuǎn)處播散常為侵襲力較強的成分，影像學(xué)檢查無特征性，術(shù)前確診困難。本例宮頸多點活檢時只取到小細(xì)胞癌成分，活檢診斷為小細(xì)胞癌。因此，對活檢診斷為宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例，應(yīng)多點取材以除外碰撞癌或混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

在宮頸腺癌、鱗癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，鱗癌預(yù)后最好，神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后最差［10］。上述類型的癌預(yù)后均與臨床分期有關(guān)。宮頸碰撞癌的預(yù)后可能取決于預(yù)后差的癌的組織學(xué)類型。本例患者初診時已有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移成分為小細(xì)胞癌，雖采取了手術(shù)、化療與放療等聯(lián)合治療，患者終因腫瘤播散死亡，生存期為13個月，其病程發(fā)展與宮頸小細(xì)胞癌相似。

總之，宮頸小細(xì)胞癌罕見，小細(xì)胞癌與腺癌并存的碰撞癌更罕見，其發(fā)病與高危型HPV感染有關(guān)，早診斷、早治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

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