糖皮質(zhì)激素通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的分子機(jī)制

黃艷茹 綜述 袁偉杰 審核

糖皮質(zhì)激素(GC)已廣泛用于腎臟疾病、結(jié)締組織病及器官移植等領(lǐng)域。有報(bào)道顯示長(zhǎng)期使用任何劑量的GC均可能導(dǎo)致患者骨量丟失、骨重建功能減退及機(jī)體對(duì)骨微損傷修復(fù)能力的下降，最終患者骨脆性增加，易發(fā)生骨折［1，2］，此類現(xiàn)象稱 GC 誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥(GIOP)。目前GIOP的患病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，為20～45歲人群骨質(zhì)疏松最常見原因之一。GIOP的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，本文旨在對(duì)GC通過(guò)GC受體(GR)誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的分子信號(hào)機(jī)制研究做一綜述。

GC與GR基本生物學(xué)作用

GC與GR結(jié)合通過(guò)基因效應(yīng)發(fā)揮生物學(xué)作用，即GC與胞質(zhì)中游離的非活化GR結(jié)合，導(dǎo)致受體構(gòu)象改變并與熱休克蛋白解離，形成GC-GR復(fù)合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，對(duì)下游靶基因發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活化或轉(zhuǎn)錄抑制的調(diào)節(jié)作用［3，4］。GR廣泛存在于體內(nèi)所有有核細(xì)胞，根據(jù)其在細(xì)胞中的分布常分為胞內(nèi)受體(iGR)和膜受體(mGR)2類。iGR屬于激素受體超家族成員，是一種配體依賴性蛋白質(zhì)，有GRα和GRβ兩個(gè)主要亞型［5］，是GR基因同一轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過(guò)不同方式剪切的結(jié)果。GRα一般表達(dá)于人的成骨細(xì)胞和體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞系，在成熟破骨細(xì)胞中不表達(dá)，通過(guò)與GC結(jié)合，激活或抑制GC反應(yīng)元件(GREs)，介導(dǎo)GC的主要作用。GRβ主要在人破骨細(xì)胞中表達(dá)，不能與GC結(jié)合，能競(jìng)爭(zhēng)抑制GRa介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化，并在炎癥反應(yīng)中誘導(dǎo)GC抵抗［6］。

GR與GC對(duì)成骨細(xì)胞的影響

成骨細(xì)胞分化

成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵 近年發(fā)現(xiàn)核心結(jié)合因子a1(Cbfa1)是調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化和骨形成過(guò)程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子［7，8］，許多參與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(ECMP)形成的基因調(diào)控序列都有Cbfa1的結(jié)合位點(diǎn)，現(xiàn)已證實(shí)，骨橋蛋白(OPN)、骨延蛋白(BSP)、α1Ⅰ型膠原蛋白的基因5’端均有與Cbfa1結(jié)合的成骨細(xì)胞特異元件2(OSE2)序列。Komori等［9］用基因敲除技術(shù)構(gòu)制Cbfal基因缺失的小鼠發(fā)現(xiàn)，Cbfa1缺失小鼠成骨細(xì)胞及骨化組織減少。Ducy等［10］研究表明，成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子2/核結(jié)合因子α1(Osf2/Cbfa1)的超表達(dá)能誘導(dǎo)多潛能間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，并激活骨鈣素(OSN)、Ⅰ型膠原蛋白、OPN、BSP等一系列下游成骨基因的轉(zhuǎn)錄。而GC可抑制Cbfa1的表達(dá)，抑制這些過(guò)程，從而抑制成骨細(xì)胞分化。

此外，亮氨酸拉鏈(GILZ)轉(zhuǎn)錄因子在成骨細(xì)胞分化中也起重要作用。骨髓成骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞共同來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。研究表明，大劑量的GC 可促進(jìn)成骨細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化［11，12］，這一影響主要與過(guò)氧化物酶體增生體激活受體γ2(PPARγ2)表達(dá)有關(guān)。GC介導(dǎo)的GILZ基因啟動(dòng)子上包含兩個(gè) GC受體作用元件(GREs)，可抑制PPARγ2的表達(dá)，從而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化增多，抑制成骨細(xì)胞分化［13］。Zhang等［13］發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的GILZ可降低間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化能力。

GC對(duì)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的作用 經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路是目前公認(rèn)的骨形成的重要調(diào)節(jié)通路。Wnt蛋白可與卷曲蛋白家族跨膜受體及其輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5和6(LRP-5/6)結(jié)合形成復(fù)合體，該復(fù)合體可激活胞質(zhì)內(nèi)的蓬亂蛋白(Dsh)，使糖原合成酶3β(GSK-3β)失活。Wnt信號(hào)通路可使β連環(huán)蛋白(β-catenin)蓄積并異位到細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)T細(xì)胞因子(TCF)和淋巴增強(qiáng)因子(LEF)家族的作用，激活靶基因，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，使成骨細(xì)胞數(shù)目增加［14］。

GC對(duì)Wnt信號(hào)通路的作用呈劑量依賴性，小劑量可使Wnt7和Wnt10b的表達(dá)上調(diào)3～3.5倍。而過(guò)量的GC又可抑制Wnt通路，阻止β-catenin的累積［15］。GC可通過(guò)GR抑制Wnt信號(hào)通路，Olkku等［16］發(fā)現(xiàn) GR可通過(guò)減少成骨細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)的β-catenin含量和增加β-catenin向細(xì)胞膜的重新定位抑制Wnt信號(hào)通路。鈣網(wǎng)織蛋白(CRT)可與GR上DNA結(jié)合域結(jié)合，參與GR對(duì)Wnt信號(hào)通路的抑制作用。DKK-1是 Wnt信號(hào)通路的抑制因子，Ohnaka等［17］發(fā)現(xiàn)在人 DKK-1基因啟動(dòng)子的-788～-774 bp區(qū)域存在GC作用元件，地塞米松可增加原代培養(yǎng)的人類成骨細(xì)胞DKK-1 mRNA的表達(dá)，從而抑制Wnt信號(hào)通路。

GC對(duì)骨形成蛋白(BMP)及胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)的影響 BMP可誘導(dǎo)血液中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)過(guò)趨化、分裂、分化等過(guò)程不可逆地分化為成骨或成軟骨，是目前唯一能異位誘導(dǎo)成骨生成能力最強(qiáng)的細(xì)胞因子。骨形成蛋白還可與其他細(xì)胞因子協(xié)同誘導(dǎo)成骨過(guò)程，如BMP可增加IGF-1、IGF-II、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β(TGF-β)及 IL-6的表達(dá)［18］。最近的研究顯示，在骨間充質(zhì)干細(xì)胞中GC及BMP-2以協(xié)同方式通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路使堿性磷酸酶的表達(dá)增加［19］。相反，GC可通過(guò)GR抑制 BMP-2對(duì)骨鈣素表達(dá)及成骨細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用［20］。

IGF-1具有促進(jìn)細(xì)胞增生和分化的功能，不僅包括成骨細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞促有絲分裂作用，而且還可通過(guò)不依賴有絲分裂的途徑促進(jìn)骨基質(zhì)細(xì)胞的合成和礦化。它以自分泌和旁分泌的途徑調(diào)節(jié)骨骼細(xì)胞的功能，影響骨代謝，減少骨膠原退化，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、成熟，刺激骨礦化，促進(jìn)骨生長(zhǎng)［21］。GC不僅直接從轉(zhuǎn)錄水平抑制人成骨樣細(xì)胞IGF-1mRNA表達(dá)，導(dǎo)致IGF-1水平下降［21］，同時(shí)也影響IGF結(jié)合蛋白的活性及mRNA的表達(dá)，從而削弱IGF的骨形成作用。

其他 此外，與GR相關(guān)對(duì)成骨細(xì)胞分化的影響因子包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-6及核刺激因子受體配體/骨保護(hù)素(RANKL/OPG)等。GC直接或間接通過(guò)GR與這些因子一起刺激或抑制成骨細(xì)胞分化。在體內(nèi)及體外的實(shí)驗(yàn)中，GC對(duì)成骨細(xì)胞分化的刺激或抑制作用與GC的用藥周期、持續(xù)時(shí)間及劑量相關(guān)。長(zhǎng)期服用激素患者，激素的累積作用及機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改變可導(dǎo)致GC對(duì)骨代謝產(chǎn)生不良影響［22］。成骨細(xì)胞的分化及骨形成在體內(nèi)是多因子參與的多步驟過(guò)程，是多個(gè)細(xì)胞及多功能基因產(chǎn)物的相互作用。然而，體內(nèi)試驗(yàn)尚無(wú)法反映各因子相互作用的調(diào)節(jié)過(guò)程。

成骨細(xì)胞凋亡

B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(Bcl-2)基因家族 GC誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞的凋亡受到促凋亡基因及抗凋亡基因的調(diào)節(jié)。Bcl-2家族中Bcl-2、Bcl-XL抑制凋亡，而Bax、Bad、Bak等則促進(jìn)凋亡。研究提示，凋亡抑制因子和凋亡促進(jìn)因子的比值決定細(xì)胞是否接受凋亡信號(hào)，兩者的比值通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)形成二聚體來(lái)決定。Espina等［23］發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤中GC通過(guò)GR下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2基因?qū)е录?xì)胞凋亡。Rogatsky等［24］發(fā)現(xiàn)GC可誘導(dǎo)增強(qiáng)Bcl-2家族成員Bim下游效應(yīng)器［如天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶 3、7、8(caspases-3、7、8)］的活性，在 GR 介導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡中Bal-2家族起重要作用。目前公認(rèn)的GREs位于Bcl-2家族成員NOXA及Mcl-1的啟動(dòng)子調(diào)節(jié)區(qū)域內(nèi)，說(shuō)明GREs很可能成為GR的作用靶點(diǎn)［25］。

p53基因 p53也是目前公認(rèn)的與細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白分子，正常p53基因?yàn)榧?xì)胞周期G1期DNA損傷點(diǎn)，具有阻斷細(xì)胞增生和引起細(xì)胞凋亡的作用，p53基因可通過(guò)上調(diào) C-myc、ICE、Fas抗原及Bax基因，下調(diào)Bcl-2基因，升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Ookawa等［26］發(fā)現(xiàn)，在成骨細(xì)胞系中p53的表達(dá)可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，使細(xì)胞大量積聚并停滯在細(xì)胞分化周期G0/G1和G2階段，同時(shí)可觀察到細(xì)胞內(nèi)染色體濃縮和DNA片段。表明p53可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。Li等［27］證實(shí)，GC誘導(dǎo)小鼠的成骨前體細(xì)胞株MC3T3-E1的凋亡和細(xì)胞周期停滯與GR相關(guān)，經(jīng)過(guò)GR干擾或GR阻滯劑RU486預(yù)處理后將不出現(xiàn)這一過(guò)程。

11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1) Moraes等［28］認(rèn)為激素能與骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞表面的受體結(jié)合，改變其構(gòu)象，影響核內(nèi)某些基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)?，F(xiàn)已明確，骨細(xì)胞/成骨細(xì)胞特異性11β-HSD1能把激素轉(zhuǎn)化為無(wú)活性代謝產(chǎn)物，使其不能活化激素受體。在11β-HSD1基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游-197～-190堿基對(duì)的位置存在CTGATACAG序列，此序列類似GRE結(jié)構(gòu)序列。故GC可能作用于類似GRE啟動(dòng)子的11β-HSD1的上游基因，從而調(diào)節(jié)11β-HSD1 基因表達(dá)［29］。

其他 GR亞型對(duì)前凋亡酵素(粒酶A和caspase-6)及抗凋亡基因調(diào)節(jié)是有選擇性。盡管這些亞型有相同的DNA和配位子結(jié)合位點(diǎn)，但是它們?cè)诨罨?xì)胞凋亡程序的能力不同，例如GRa-D不能有效的抑制核因子κB(NK-κB)相關(guān)基因和Bcl-XL、細(xì)胞抑制凋亡蛋白1及存活素等抗凋亡基因的活性［30，31］。調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞凋亡的因子還很多，包括Fas/FasL蛋白、應(yīng)激蛋白氧調(diào)節(jié)蛋白150、血紅素氧合酶1、Caspase家族及死亡受體等。然而它們?cè)贕C誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡中所起的作用并不清楚，有待進(jìn)一步研究。

GR對(duì)骨細(xì)胞的影響

骨質(zhì)疏松中的GR介導(dǎo)作用對(duì)骨細(xì)胞有多重影響，但其研究較少［32］。Plotekin等證實(shí)GC通過(guò)GR介導(dǎo)骨細(xì)胞的凋亡［33］，但也有研究表明，GR在激素誘導(dǎo)骨細(xì)胞數(shù)目減少中并非核心作用［34］，而RANKL在骨細(xì)胞的形成和基質(zhì)的重吸收中作用突出［35］。

GR對(duì)破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞是一種特殊類型的多核巨細(xì)胞，來(lái)源于CD34+的骨髓造血干細(xì)胞，其分化主要受骨髓基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞所分泌的集落細(xì)胞刺激因子(M-SCF)、RANKL 及 OPG 等因子的調(diào)控［36］。研究表明 GC可誘導(dǎo) RANKL和 M-CSF的表達(dá)，下調(diào)OPG的表達(dá)［36］，從而增加破骨細(xì)胞重吸收活性。

成骨細(xì)胞可刺激破骨細(xì)胞形成，Rauch等［34］使用成骨細(xì)胞和GR缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠的胎兒肝細(xì)胞(作為破骨細(xì)胞前體)共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中大劑量的GC可通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞內(nèi)的GR抑制破骨細(xì)胞的形成。在Kim［37］的實(shí)驗(yàn)中也觀察到地塞米松抑制破骨細(xì)胞形成和擴(kuò)散依賴于破骨細(xì)胞內(nèi)的GR。

小結(jié)：隨著GC在臨床上的廣泛應(yīng)用，GIOP的預(yù)防和治療應(yīng)予重視。了解GIOP發(fā)生、發(fā)展對(duì)控制GIOP具有重要意義。GC通過(guò)GR在骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，但其相關(guān)機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)因子與GR如何相互作用目前還尚不清楚，均有待深入的探索。

1 Woolf AD.An update on glucocorticoid-induced osteoporosis.Curr Opin Rheumatol，2007，19(4)：370-375.

2 李洪濤，于雪峰，李登宇，等.糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2009，15(2)：150-152.

3 Necela BM，Cidlowski JA.Mechanisms of glucocorticoid receptor action in noninflammatory and inflammatory cells.Proc Am Thorac Soc，2004，1(3)：239-246.

4 Rhen T，Cidlowski JA.Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs.N Engl J Med，2005，353(16)：1711-1723.

5 Kovalchuk O，Arkhipov A，Barylyak I，et al.Plants experiencing chronic internal exposure to ionizing radiation exhibit higher frequency of homologous recombination than acutely irradiated plants.Mutat Res，2000，449(1-2)：47-56.

6 Beischlag TV，Wang S，Rose DW，et al.Recruitment of the NCoA/SRC-1/p160 family oftranscriptionalcoactivatorsby the aryl hydrocarbon receptor/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator complex.Mol Cell Biol，2002，22(12)：4319-4333.

7 Komori T.Regulation of skeletal development by the Runx family of transcription factors.J Cell Biochem，2005，95(3)：445-453.

8 Bahrambeigi V，Salehi R，Hashemibeni B，et al.Transcriptomic comparison of osteopontin，osteocalcin and core binding factor 1 genes between human adipose derived differentiated osteoblasts and native osteoblasts.Adv Biomed Res，2012，1：8.

9 Komori T，Yagi H，Nomura S，et al.Targeted disruption of Cbfa1 results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts.Cell，1997，89(5)：755-764.

10 Ducy P，Zhang R，Geoffroy V，et al.Osf2/Cbfa1：a transcriptional activator of osteoblast differentiation.Cell，1997，89(5)：747-754.

11羅 磊，譚 鋼，廉永云，等.地塞米松促進(jìn)大鼠顱骨成骨細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2012，18(5)：415-419.

12 Ito S，SuzukiN，Kato S，etal.Glucocorticoids induce the differentiation of a mesenchymal progenitor cell line，ROB-C26 into adipocytes and osteoblasts，but fail to induce terminal osteoblast differentiation.Bone，2007，40(1)：84-92.

13 Zhang W，Yang N，Shi XM.Regulation of mesenchymal stem cell osteogenic differentiation by glucocorticoid-induced leucine zipper(GILZ).J Biol Chem，2008，283(8)：4723-4729.

14 Hurson CJ，Butler JS，Keating DT，et al.Gene expression analysis in human osteoblastsexposed to dexamethasone identifiesaltered developmental pathways as putative drivers of osteoporosis.BMC Musculoskelet Disord，2007，8：12.

15 Ohnaka K，Tanabe M，Kawate H，et al.Glucocorticoid suppresses the canonical Wnt signal in cultured human osteoblasts.Biochem Biophys Res Commun，2005，329(1)：177-181.

16 Olkku A，Mahonen A.Calreticulin mediated glucocorticoid receptor export is involved in beta-catenin translocation and Wnt signalling inhibition in human osteoblastic cells.Bone，2009，44(4)：555-565.

17 Ohnaka K，Taniguchi H，Kawate H，et al.Glucocorticoid enhances the expression of dickkopf-1 in human osteoblasts：novel mechanism of glucocorticoid-induced osteoporosis.Biochem Biophys Res Commun，2004，318(1)：259-264.

18李銳冬，黃 偉.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨過(guò)程的誘導(dǎo)因素和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14(36)：6805-6808.

19 Vetter A，Epari DR，Seidel R，et al.Temporal tissue patterns in bone healing of sheep.J Orthop Res，2010，28(11)：1440-1447.

20 Mikami Y，Asano M，Honda MJ，et al.Bone morphogenetic protein 2 and dexamethasone synergistically increase alkaline phosphatase levels through JAK/STAT signaling in C3H10T1/2 cells.J Cell Physiol，2010，223(1)：123-133.

21 Delany AM，Durant D，Canalis E.Glucocorticoid suppression of IGF I transcription in osteoblasts.MolEndocrinol，2001，15(10)：1781-1789.

22 Yang M，Trettel LB，Adams DJ，et al.Col3.6-HSD2 transgenic mice：a glucocorticoid loss-of-function model spanning early and late osteoblast differentiation.Bone，2010，47(3)：573-582.

23 Espina B，Liang M，Russell RG，et al.Regulation of bim in glucocorticoid-mediated osteoblast apoptosis.J Cell Physiol，2008，215(2)：488-496.

24 Rogatsky I，Hittelman AB，Pearce D，et al.Distinct glucocorticoid receptor transcriptional regulatory surfaces mediate the cytotoxic and cytostatic effects of glucocorticoids.Mol Cell Biol，1999，19(7)：5036-5049.

25 Lynch JT，Rajendran R，Xenaki G，et al.The role of glucocorticoid receptor phosphorylation in Mcl-1 and NOXA gene expression.Mol Cancer，2010，9：38.

26 Ookawa K，Tsuchida S，Adachi J，et al.Differentiation induced by RB expression and apoptosis induced by p53 expression in an osteosarcoma cell line.Oncogene，1997，14(12)：1389-1396.

27 Li H，Qian W，Weng X，et al.Glucocorticoid receptor and sequential P53 activation by dexamethasone mediates apoptosis and cell cycle arrestofosteoblastic MC3T3-E1 cells.PLoS One，2012，7(6)：e37030.

28 Moraes LA，Paul-Clark MJ，Rickman A，etal.Ligand-specific glucocorticoid receptor activation in human platelets.Blood，2005，106(13)：4167-4175.

29 Hermanowski-Vosatka A，Balkovec JM，Cheng K，et al.11beta-HSD1 inhibition ameliorates metabolic syndrome and prevents progression of atherosclerosis in mice.J Exp Med，2005，202(4)：517-527.

30 Lu NZ，Collins JB，Grissom SF，et al.Selective regulation of bone cell apoptosis by translational isoforms of the glucocorticoid receptor.Mol Cell Biol，2007，27(20)：7143-7160.

31 Gross KL，Oakley RH，Scoltock AB，et al.Glucocorticoid receptor alpha isoform-selective regulation of antiapoptotic genes in osteosarcoma cells：a new mechanism for glucocorticoid resistance.Mol Endocrinol，2011，25(7)：1087-1099.

32 Weinstein RS.Glucocorticoids，osteocytes，and skeletal fragility：the role of bone vascularity.Bone，2010，46(3)：564-570.

33 Plotkin LI，Manolagas SC，Bellido T.Glucocorticoids induce osteocyte apoptosis by blocking focaladhesion kinase-mediated survival.Evidence for inside-out signaling leading to anoikis.J Biol Chem，2007，282(33)：24120-24130.

34 Rauch A，Seitz S，Baschant U，et al.Glucocorticoids suppress bone formation by attenuating osteoblast differentiation via the monomeric glucocorticoid receptor.Cell Metab，2010，11(6)：517-531.

35 Xiong J，Onal M，Jilka RL，et al.Matrix-embedded cells control osteoclast formation.Nat Med，2011，17(10)：1235-1241.

36 Hofbauer LC，Rauner M.Minireview：live and let die：molecular effects of glucocorticoids on bone cells.Mol Endocrinol，2009，23(10)：1525-1531.

37 Kim HJ，Zhao H，Kitaura H，et al.Glucocorticoids suppress bone formation via the osteoblast.J Clin Invest，2006，116(8)：2152-2160.