從藥害事件的發(fā)生看行政監(jiān)督與技術(shù)監(jiān)督聯(lián)合執(zhí)法的可行性

北京市藥品監(jiān)督管理局平谷分局（101200）郝同戰(zhàn) 范保瑞 崔柳

1 基本情況

1999年國家食品藥品監(jiān)督管理局最終修訂并頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》，對限期達不到的企業(yè)和車間一律停止生產(chǎn)。藥品GMP強制執(zhí)行，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)按GMP的標準改造升級軟、硬件，以保持繼續(xù)生產(chǎn)。但在日常監(jiān)管過程中發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)在認證過程中將部分不利于認證的真實情況予以隱瞞，一旦拿到藥品GMP證書就放松質(zhì)量管理，最終導致藥害事件的發(fā)生。

2 國內(nèi)研究現(xiàn)狀

藥品生產(chǎn)監(jiān)管責任重大，是新時期藥品質(zhì)量監(jiān)督部門重要的工作內(nèi)容。目前，我國各地的藥品監(jiān)督管理部門都在積極探索藥品生產(chǎn)監(jiān)管的新模式，如深圳市藥監(jiān)局創(chuàng)新藥品生產(chǎn)監(jiān)管模式，逐漸形成“一個鏈條、一個網(wǎng)絡(luò)、一個臺賬”生產(chǎn)監(jiān)管模式。與此同時，可針對企業(yè)不足與需求，由監(jiān)管人員和藥檢所專業(yè)技術(shù)人員共同協(xié)商，對企業(yè)發(fā)展提出合理化建議，服務(wù)企業(yè)。目前，我國各地的藥品檢驗所都在積極探索為藥品生產(chǎn)企業(yè)服務(wù)的有益做法。

3 行政監(jiān)督與技術(shù)監(jiān)督相結(jié)合，提升藥品生產(chǎn)監(jiān)管效能

3.1 由分局安監(jiān)科和藥檢所技術(shù)人員組成現(xiàn)場檢查小組，現(xiàn)場考核檢驗人員實際檢驗操作，全面客觀地了解企業(yè)的真實情況，包括生產(chǎn)所需全部檢驗項目、企業(yè)委托檢驗情況、檢驗設(shè)備儀器配備情況、質(zhì)量檢驗人員學歷背景及檢驗能力、技術(shù)人員所占比例，檢驗設(shè)備使用情況及檢驗報告原始數(shù)據(jù)等，綜合各方面情況判斷檢驗結(jié)果的真實性和準確性。

3.2 分局監(jiān)管人員在監(jiān)管經(jīng)驗方面有優(yōu)勢，對轄區(qū)企業(yè)比較了解，可針對企業(yè)不足與需求，與藥檢所專業(yè)技術(shù)人員共同協(xié)商，對企業(yè)發(fā)展提出合理化建議，服務(wù)企業(yè)，幫助企業(yè)解決技術(shù)難題。

3.3 北京市的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)模和能力上參差不齊，生產(chǎn)范圍和工藝技術(shù)也各不相同，同時分局監(jiān)管人員對藥品檢驗知識的掌握程度也不同，針對分局監(jiān)管工作需要，可開展有針對性地藥品檢驗理論知識培訓和實際操作訓練，以不斷適應首都藥品監(jiān)管實際。

4 國內(nèi)典型藥害事件分析

藥品在本質(zhì)上是一種商品，企業(yè)和中間商以追求高額的經(jīng)濟利潤為目的。但因藥品市場是一個信息極不對稱的市場，大多數(shù)消費者以治病救命為目的，而不會過分計較藥品價格，因此企業(yè)能以較低成本占有市場或能率先占領(lǐng)市場份額的企業(yè)就會獲得高額的經(jīng)濟回報，這是造成藥害事件發(fā)生的主要原因，主要有兩種方式：①在成本領(lǐng)域搶到先機。藥品有其特殊的處方工藝和生產(chǎn)過程，一般在最終的產(chǎn)品檢驗中能夠符合指標即可進入流通市場。不法商企大多是違規(guī)添加其他物理形態(tài)類似于正常處方成分的物質(zhì)，以次充好后在成本領(lǐng)域搶到先機，利潤也會比正常生產(chǎn)情況下高出許多。如齊二藥事件中，企業(yè)用工業(yè)二甘醇代替處方中正常輔料丙二醇進行投料，二者物理性質(zhì)相似，但前者的價格卻遠低于后者。②率先占領(lǐng)市場份額。隨著科技的發(fā)展，在藥品生產(chǎn)中的摻假也不再拘泥于簡單的物質(zhì)替代，而是往高科技造假發(fā)展，尤其在中成藥生產(chǎn)過程中，常以特殊的化學成分添加到中成藥中，往往能夠快速起效，從而可以迅速占領(lǐng)產(chǎn)品市場，獲取高額利潤，如具有壯陽功能的中成藥。為了迅速搶占市場，不法企業(yè)常把易引起人體興奮的化學成分（如偉哥的主成份西地那非等）摻到藥中，可使人體起到立竿見影的效果，但在正常標準的檢驗中又不易被發(fā)現(xiàn)。

4.1 典型藥害事件剖析

4.1.1 華聯(lián)事件：上海醫(yī)藥（集團）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的藥物損害事件調(diào)查結(jié)果。經(jīng)兩部門聯(lián)合專家組調(diào)查，兩藥注射后引起的損害與兩種藥品的部分批號產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿有關(guān)。技術(shù)分析：華聯(lián)藥害事件是華聯(lián)生產(chǎn)的甲氨蝶呤和阿糖苞苷注射液混入了“微量”的長春新堿，導致部分病人癱瘓。

4.1.2 齊二藥事件：2006年4月24日起，中山大學附屬第三醫(yī)院有患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產(chǎn)的亮菌甲素注射液后出現(xiàn)急性腎衰竭臨床癥狀。經(jīng)相關(guān)部門緊急檢驗發(fā)現(xiàn)，二甘醇是導致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。技術(shù)分析：生產(chǎn)亮菌甲素注射液所需要的溶劑丙二醇，而不法商販將工業(yè)原料二甘醇冒充藥用輔料丙二醇出售給齊二藥。而化驗室主任等人嚴重違反操作規(guī)程，并在發(fā)現(xiàn)檢驗樣品相對密度與標準嚴重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證而導致藥害事件發(fā)生。

4.1.3 “欣弗”事件：“欣弗”藥品通用名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，由安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，自2006年6月起共生產(chǎn)“欣弗”370萬瓶，流向全國26個省份。由于“安徽華源”擅自改變欣弗注射液工藝滅菌參數(shù)，造成上百例嚴重不良反應，導致11人死亡。技術(shù)分析：主要原因是“安徽華源”2006年6月～7月生產(chǎn)的“欣弗”注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量（該藥品按規(guī)定應經(jīng)過105℃、30min的滅菌過程。但“安徽華源”卻擅自將滅菌溫度降低到100℃～104℃不等，將滅菌時間縮短到1min～4min不等），經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進行檢驗，結(jié)果表明無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。

4.1.4 完達山刺五加注射液事件：2008年10月，完達山藥業(yè)云南銷售人員將受細菌污染的刺五加注射液更換包裝標簽后繼續(xù)銷售，致使云南省紅河州第四人民醫(yī)院有3名患者因使用該藥而死亡，另有3名患者病情危重；而青海省亦有類似報道。技術(shù)分析：完達山藥業(yè)公司生產(chǎn)的刺五加注射液部分藥品在流通環(huán)節(jié)被雨水浸泡，使藥品受到細菌污染，后被更換包裝標簽并銷售。中國藥品生物制品檢定所、云南省食品藥品檢驗所在被雨水浸泡藥品的部分樣品中檢出多種細菌，說明該企業(yè)未對此進行檢驗。此外，完達山藥業(yè)公司包裝標簽管理存在嚴重缺陷。

4.1.5 鉻膠囊事件：河北一些企業(yè)用生石灰處理皮革廢料，熬制成工業(yè)明膠，賣給紹興新昌一些企業(yè)制成藥用膠囊，最終流入藥品企業(yè)，進入患者腹中。在檢測中發(fā)現(xiàn)，修正藥業(yè)等9家藥廠13個批次藥品所用膠囊重金屬鉻含量超標。技術(shù)分析：正常的膠囊是用明膠做的，而小作坊用工業(yè)明膠代替醫(yī)用明膠，質(zhì)量肯定無保障。

4.2 藥害事件發(fā)生原因探究 通過分析典型案例發(fā)現(xiàn)其共同特征均是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，而深層次的原因主要包括以下幾方面。

4.2.1 藥品檢驗是連接各個藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵節(jié)點。在實際的藥品生產(chǎn)過程中，檢驗工作貫穿其始終。但是由于履行現(xiàn)場檢查職責的僅為行政監(jiān)督人員，對質(zhì)量檢驗方面缺乏專業(yè)的知識背景及檢驗工作經(jīng)驗，從而形成風險點。

4.2.2 在很多企業(yè)的思想中，對GMP的認識還只是停留在應付檢查的層面，對其實質(zhì)（即質(zhì)量是企業(yè)生存的基礎(chǔ)）領(lǐng)會不深，從而導致部分產(chǎn)品批生產(chǎn)之間存在差異，這是造成藥害事件的一個重要原因。如欣弗事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)安徽華源公司未按批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)而產(chǎn)生嚴重后果。

4.2.3 企業(yè)片面理解GMP，導致在實際工作中不按要求執(zhí)行。企業(yè)領(lǐng)導不重視質(zhì)量控制體系建設(shè)的投入，未建立完整規(guī)范的質(zhì)量保證體系，不重視產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督保證體系的軟件建設(shè)，因此而產(chǎn)生重大質(zhì)量事故是不可避免的。

4.2.4 有些企業(yè)在進行GMP改造時不同程度的擴大生產(chǎn)線，購買新的自動化生產(chǎn)設(shè)備，大幅度提高了企業(yè)的生產(chǎn)能力，導致產(chǎn)能過剩。通過認證后，企業(yè)缺乏資金支持，無力從事新藥研發(fā)，產(chǎn)品缺乏市場競爭力，造成生產(chǎn)效率低下，投入產(chǎn)出不對稱，使藥品生產(chǎn)質(zhì)量受到嚴重影響。

4.2.5 有些企業(yè)為控制生產(chǎn)成本，違規(guī)操作，不能按批準的處方和工藝進行生產(chǎn)，低限投料，甚至用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品，最終產(chǎn)生嚴重后果

4.2.6 很多企業(yè)缺乏風險管理方面的知識，且相關(guān)的措施不足，導致一些關(guān)鍵的防控風險點沒有得到應有的重視，這也是造成藥害事件的另一個重要原因。如甲氨蝶呤事件。

5 藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管的國際經(jīng)驗

5.1 歐盟藥品監(jiān)管狀況介紹 歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMEA）是歐盟藥品監(jiān)管的主體，主要通過評價和監(jiān)督人用和獸用藥物，促進和保護公眾和動物健康。集中審批程序是EMEA進行藥品監(jiān)管的重要方式，通過集中審批程序獲得的藥品上市許可在任何一個成員國中的市場上都可自由銷售。同時，歐盟還設(shè)有非集中審批程序，由成員國自主決定，通過此程序獲準上市的藥品只能在獲準國家銷售。EMEA設(shè)有藥品安全監(jiān)察處，對藥品的安全性進行持續(xù)監(jiān)測。如果藥品不良反應報告建議修改藥品的效益風險平衡，那么EMEA會采取適當行動。

各州藥品監(jiān)管部門原則上每兩年對制藥廠和藥房進行一次檢查。檢查一般在正常的營業(yè)時間內(nèi)進行且不需事先通報。每次檢查的結(jié)果必須要有書面?zhèn)浒?。藥品生產(chǎn)企業(yè)第一次生產(chǎn)的藥品上市后要進行跟蹤檢驗，5年內(nèi)至少要在官方實驗室里對藥品做一次質(zhì)量檢測。對藥品廠商的檢查分為質(zhì)量體系的檢查如GMP檢查等和藥品質(zhì)量取樣檢測兩個部分，藥品質(zhì)量檢測嚴格按《歐洲藥典》規(guī)定的項目進行檢測。5.2 美國藥品監(jiān)管狀況介紹 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）是美國藥品監(jiān)管主體，己成為全世界最大的、制度最完善的藥品監(jiān)管機構(gòu)。目前，F(xiàn)DA己建立起事前、事中、事后監(jiān)管一體化的全程監(jiān)管體系，并將藥品監(jiān)管的重心放在事前預防上，通過建立科學的管理機制，減少藥品違法行為的發(fā)生。

FDA的藥品監(jiān)督辦公室有工作人員150人，分工精細。其中各地區(qū)所建督辦均有專人負責對藥品的監(jiān)督，本地區(qū)的監(jiān)督員負責對本地區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督。美國藥品生產(chǎn)企業(yè)必須每年向FDA重新注冊。企業(yè)接到FDA關(guān)于重新注冊的書面通知書后1個月內(nèi)即應辦理。企業(yè)每半年應向FDA呈報產(chǎn)品目錄的變更。對藥廠監(jiān)督主要是檢查藥廠的生產(chǎn)活動是否處于控制狀態(tài)，即藥廠應有一套符合食品藥品和化妝品法及現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范要求的管理辦法并執(zhí)行。一般情況下，制藥企業(yè)每兩年受檢一次。檢查分全面檢查和簡易檢查，全面檢查一般每3～4年進行一次，主要內(nèi)容包括：①廠房設(shè)備，如狀態(tài)標記，易造成不均勻或交叉污染因素；②人員，如培訓、素質(zhì)和經(jīng)驗；③物料，如貯存、標準和取樣、水供應；④生產(chǎn)操作；⑤實驗室管理，如檢測能力、儀器適用性試驗、記錄和結(jié)果；⑥包裝和貼金，重點檢查有混淆可能性的標簽；⑦記錄和報告，如批記錄和銷售記錄；⑧工藝驗證，如工藝變更時的驗證，全面檢查結(jié)束后，應寫出檢查報告，報告結(jié)論應該準確恰當。簡易檢查只對藥廠的設(shè)施、代表性的批記錄等作一簡要檢查，但應對包裝、貼簽以及生產(chǎn)工藝進行嚴格檢查。對原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝也應按現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的要求進行檢查。關(guān)鍵工藝系指生產(chǎn)中物相變化，如溶解、結(jié)晶、蒸發(fā)等；相分離，如離心、濾過等；化學變化，如乙?；?、成鹽等；條件調(diào)節(jié)，如酸堿度調(diào)節(jié)；物料套用；顆粒大小變化，如粉碎等；提高均勻度，如混合等。

5.3 歐美發(fā)達國家藥品安全監(jiān)管的啟示

5.3.1 不斷充實監(jiān)管主體力量：①監(jiān)管系統(tǒng)必須把確保公眾用藥安全有效作為自己工作的最高使命。我國SFDA既要做好服務(wù)工作，為企業(yè)發(fā)展營造良好的環(huán)境，更要做好監(jiān)管工作，為公眾健康創(chuàng)造可信的環(huán)境。美國FDA作為全球最大的食品與藥品管理機構(gòu)之一，在民眾中具有很高的威望和聲譽。監(jiān)管的權(quán)威性和廣泛性使美國FDA經(jīng)歷百年而愈顯活力和成熟，它的成功之處很大程度上得益于它在維護公眾健康與促進企業(yè)良性發(fā)展之間起到了很好的平衡作用。學習其有效經(jīng)驗不是要盲目照搬其具體的措施，關(guān)鍵在于領(lǐng)略其制度、體制的實質(zhì)，從而與我國的實際情況相結(jié)合創(chuàng)造出具有我國特點的體制。在我國這樣一個法律體系相對不成熟不完善的國家，藥品監(jiān)管的理念必須彰顯社會性、公平性、服務(wù)性的特點。準確的理念設(shè)計和職責定位是確保監(jiān)管工作有效的前提。②監(jiān)管系統(tǒng)必須有強大的、專業(yè)的監(jiān)管隊伍作為支撐。美國FDA是一個多元化、綜合性的團隊，既包括富有經(jīng)驗的醫(yī)師、毒理學家、藥劑師，又包括統(tǒng)計學家、數(shù)學家和其他學科領(lǐng)域的專家。據(jù)統(tǒng)計，在FDA中有將近1500個人擁有藥學博士學位，400多人擁有藥學相關(guān)專業(yè)學歷。FDA所有人員均納入公務(wù)員管理體系，監(jiān)督體系健全，審評人員承擔法律責任。FDA十分重視監(jiān)管人員素質(zhì)的提高，基本上每年都將2/3的預算花費在員工的培養(yǎng)上。FDA對人員培訓分三個層次：新人培訓、日常培訓和“優(yōu)才培訓”。對于新進的員工，F(xiàn)DA會對其進行全面系統(tǒng)的職前培訓，內(nèi)容包括法規(guī)政策、監(jiān)管技術(shù)等，并有至少一年的帶教；同時為了適應飛速發(fā)展的時代要求，F(xiàn)DA還進行日常的專業(yè)教育，以提升監(jiān)管人員的工作水平；對于優(yōu)秀的員工，F(xiàn)DA還會提供各種機會讓他們進修。與之相比，我國藥品監(jiān)管機構(gòu)實行的是技術(shù)監(jiān)督與行政監(jiān)督分別設(shè)立的原則，藥品監(jiān)督機關(guān)沒有相應技術(shù)專家的編制職位，藥品技術(shù)審評力量弱小，只能依靠公務(wù)員管理體系外的專家，缺乏一定的法律和行政道德約束，這就增加了藥品審評和監(jiān)管隊伍的不確定性和非行政性。

5.3.2 積極完善監(jiān)管方式和監(jiān)管手段：藥品安全涉及研發(fā)、生產(chǎn)、流通、消費等多個環(huán)節(jié)，任何一個環(huán)節(jié)出問題都會給公眾健康造成危害。美國FDA己建立起事前、事中、事后監(jiān)管一體化的全程監(jiān)管體系，并將藥品安全監(jiān)管的重心放在事前預防上，通過建立科學的管理機制，減少藥品違法行為的發(fā)生。全過程監(jiān)管體系的建立單靠藥品監(jiān)管主體是無法實現(xiàn)的，需要同各相關(guān)部門的協(xié)調(diào)配合。藥品安全監(jiān)管直接關(guān)乎公眾的健康，因此這個領(lǐng)域不允許試錯，不允許事前疏忽、事后補救。事后補救相對于事前預防來說是一種滯后性的、消極的舉措。我國必須借鑒美國的監(jiān)管經(jīng)驗，建立和完善事前、事中、事后一體化的全程體系。

6 對我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管的思考

藥品生產(chǎn)監(jiān)管責任重大，是新時期藥品質(zhì)量監(jiān)督部門重要的工作內(nèi)容。目前，我國各地的藥品監(jiān)督管理部門都在積極探索藥品生產(chǎn)監(jiān)管的新模式，如深圳市藥監(jiān)局創(chuàng)新藥品生產(chǎn)監(jiān)管模式，逐漸形成“一個鏈條、一個網(wǎng)絡(luò)、一個臺賬”生產(chǎn)監(jiān)管模式。與此同時，可針對企業(yè)不足與需求，由監(jiān)管人員和藥檢所專業(yè)技術(shù)人員共同協(xié)商，對企業(yè)發(fā)展提出合理化建議，服務(wù)企業(yè)，目前我國各地的藥品檢驗所都在積極探索為藥品生產(chǎn)企業(yè)服務(wù)的有益做法，如深圳市藥檢所連續(xù)五年為五十余家藥企開展技能培訓。

明確的職權(quán)劃分是藥品安全監(jiān)管的前提。我國藥品監(jiān)管機構(gòu)分行政性和技術(shù)性兩種，理清行政部門和技術(shù)部門的關(guān)系是深化機構(gòu)改革的內(nèi)在要求。職權(quán)劃分既包括橫向權(quán)力的設(shè)置，又包括縱向權(quán)力的設(shè)置。

2008年大部制改革雖沒有收到多數(shù)人預期的力度和效果，但己經(jīng)為藥品監(jiān)管機構(gòu)改革指明了方向，藥品監(jiān)管必須走集中統(tǒng)一的模式。從橫向設(shè)置來看，在目前多部門共同監(jiān)管的情況下，可以根據(jù)監(jiān)管環(huán)節(jié)的不同劃分不同部門的職責。如研發(fā)環(huán)節(jié)由藥品審評和注冊部門進行專業(yè)監(jiān)管和指導，提高研發(fā)的質(zhì)量和水平；生產(chǎn)環(huán)節(jié)由藥品檢驗機構(gòu)來把關(guān)，采取定期抽檢與不定期抽檢相結(jié)合的策略，確保生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量；流通環(huán)節(jié)由藥品安全監(jiān)管部門負責，對藥品市場的秩序進行嚴格清理，防止各種假冒偽劣藥品充斥市場，損害消費者健康；使用環(huán)節(jié)則主要由稽查部門進行監(jiān)管，保證患者用藥科學、安全、有效。從縱向設(shè)置來看，要正確處理中央和地方的關(guān)系，適當分權(quán)，充分調(diào)動地方的積極性和主動性。我國藥品安全監(jiān)管任務(wù)繁多、責任重大，如何利用好地方監(jiān)管部門的力量是當前藥品安全監(jiān)管職責分擔的主要內(nèi)容。地方適度分權(quán)能夠很好的解決目前藥品監(jiān)管任務(wù)繁重與藥品監(jiān)管力量薄弱之間的矛盾，既提高了監(jiān)管效率，又滿足了企業(yè)、公眾的服務(wù)要求，是我國藥品監(jiān)管系統(tǒng)權(quán)責調(diào)整的重要內(nèi)容。同時，財權(quán)必須與事權(quán)的調(diào)整相匹配，要防止地方監(jiān)管部門因權(quán)力過大而導致財權(quán)失控、部門利益擴張等現(xiàn)象。

（未完待續(xù)）