藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市藥品監(jiān)督管理局

□文 叢駱駱 等

（接4月下）

2. 檢查現(xiàn)場，生產(chǎn)設(shè)備是否有狀態(tài)標(biāo)識，狀態(tài)標(biāo)識的內(nèi)容、樣式是否符合規(guī)定，標(biāo)識是否明顯。

第八十八條 不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)當(dāng)搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，未搬出前，應(yīng)當(dāng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識。

1. 檢查設(shè)備管理文件，對不合格設(shè)備是否有適當(dāng)?shù)拇娣殴芾硪?guī)定。

2. 檢查生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)現(xiàn)場，看現(xiàn)場是否有不合格設(shè)備，如有，設(shè)備上是否有醒目的狀態(tài)標(biāo)識。

第八十九條 主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。

1. 檢查設(shè)備文件對設(shè)備管道的管理規(guī)定。

2. 檢查現(xiàn)場應(yīng)注意觀察主要固定管道是否標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向，包括公用工程系統(tǒng)（如風(fēng)管、水管路、壓縮空氣、蒸汽等）、物料輸送管道等。

第五節(jié) 校準(zhǔn)

第九十條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。

1. 查看上述計(jì)量器具是否有定期校準(zhǔn)管理規(guī)定、臺賬計(jì)劃、操作規(guī)程、校準(zhǔn)記錄和原始數(shù)據(jù)或檢定證書。

2. 現(xiàn)場檢查其是否定期校準(zhǔn)，抽查儀器儀表的校準(zhǔn)檔案、計(jì)量檢定證書和計(jì)量檢定合格證。

第九十一條 應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。

1. 查看是否制定有校準(zhǔn)的管理規(guī)程、臺帳、檔案。

2. 檢查校準(zhǔn)操作規(guī)程是否與國家的相應(yīng)計(jì)量規(guī)程要求一致，并按規(guī)程進(jìn)行校準(zhǔn)。

3. 抽查關(guān)鍵設(shè)備上顯示的校準(zhǔn)狀態(tài)是否有據(jù)可查。日常使用期間是否有日常校準(zhǔn)的要求，并按要求執(zhí)行。

第九十二條 應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。

1. 檢查企業(yè)校準(zhǔn)管理規(guī)程，查企業(yè)從事校準(zhǔn)工作的人員是否經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)，具有足夠工作能力。

2. 檢查校準(zhǔn)工作是否使用可追溯的已計(jì)量合格的標(biāo)準(zhǔn)量具，應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號。

3. 檢查校驗(yàn)記錄內(nèi)容是否詳細(xì)，保存是否完好。

第九十三條 衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。

查看相關(guān)設(shè)備和計(jì)量器具是否有明顯的合格標(biāo)識，標(biāo)明校準(zhǔn)有效期，必要時核對國家法定部門定期檢定的合格證書。

第九十四條 不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。

1. 結(jié)合校準(zhǔn)臺賬、設(shè)備日志等，查看企業(yè)是否有使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。

2. 檢查企業(yè)對發(fā)生失效、失準(zhǔn)的情況是否有偏差處理程序并認(rèn)真執(zhí)行。如發(fā)生，應(yīng)查前次校驗(yàn)合格后至發(fā)現(xiàn)偏差期間，偏差對藥品質(zhì)量的影響。

第九十五條 在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。

1. 檢查企業(yè)是否對在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用的自動或電子設(shè)備建立校準(zhǔn)和檢查操作規(guī)程。

2. 檢查企業(yè)是否按照規(guī)程對設(shè)備定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，應(yīng)檢查其校準(zhǔn)和檢查記錄內(nèi)容是否完整。

第六節(jié) 制藥用水

第九十六條 制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

1. 查看企業(yè)所用制藥用水是否符合制藥工藝的要求，并與《中華人民共和國藥典》要求一致。飲用水應(yīng)符合國家飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2. 查看純化水和注射用水是否采用藥典允許的制水工藝。

原料藥

應(yīng)同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第11條的相關(guān)要求。

非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第九十七條 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。

1. 檢查工藝用水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，看是否有工藝流程示意圖，標(biāo)明工藝用水制備、儲存和分配管路。規(guī)程中應(yīng)闡明系統(tǒng)運(yùn)行控制參數(shù)范圍、清潔消毒方法、取樣監(jiān)測點(diǎn)位置、編號及當(dāng)系統(tǒng)運(yùn)行超過設(shè)定范圍時，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。

1.1 工藝用水的工藝流程圖和分配管路圖。

1.2 工藝用水標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、過程控制規(guī)程，含取樣和記錄。

1.3 工藝用水的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 制備工藝用水的原水是否符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)。

2. 注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。

3. 純化水和注射用水的儲存及使用點(diǎn)之間宜采用循環(huán)方式，并采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄇ鍧?、消毒或滅菌?/p>

4. 儲罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染。

5. 按制水工藝流程示意圖進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

5.1 工藝用水的制備是否符合要求。

5.2 純化水和注射用水的儲存是否符合要求。

5.2.1 儲罐是否密封，內(nèi)表面是否光滑，頂部宜安裝清洗噴淋裝置。

5.2.2 儲罐是否有放空管，通氣口是否安裝有疏水性過濾器。

5.3 純化水和注射用水的分配是否符合要求。

5.3.1 分配系統(tǒng)的管路和有關(guān)部件是否保持傾斜并設(shè)有排放點(diǎn)，以便系統(tǒng)在必要時完全排空。

5.3.2 分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是否考慮安裝各取樣閥的位置。

5.3.3 水循環(huán)的分配系統(tǒng)是否避免低流速。

6. 檢查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告或制水系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧。

7. 結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)狀況，檢查水系統(tǒng)實(shí)際運(yùn)行是否超出設(shè)備設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的水處理能力。

第九十八條 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

1. 查看水系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告，查看純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕。

2. 現(xiàn)場檢查結(jié)合檢查濾器檔案，確認(rèn)儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。

3. 查看工藝用水分配管路圖，同時現(xiàn)場查看管道是否存在死角、盲管，參考：支管的長度是否小于其管徑的6倍，并小于主管路管徑的3倍。

第九十九條 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

1. 現(xiàn)場檢查純化水、注射用水的制備、貯存和分配系統(tǒng)是否設(shè)計(jì)合理，能夠防止微生物的滋生。

2. 檢查純化水是否采用循環(huán)，注射用水是否采用70℃以上保溫循環(huán)，或采用其他有效防止微生物滋生的措施。

3. 檢查水系統(tǒng)驗(yàn)證方案、報(bào)告和水質(zhì)數(shù)據(jù)年度質(zhì)量回顧，關(guān)注系統(tǒng)微生物污染控制情況。

第一百條 應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

1. 查看企業(yè)是否制定有制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測的管理規(guī)程。

2. 檢查企業(yè)是否按規(guī)定對制藥用水系統(tǒng)日常定期監(jiān)測和報(bào)告。

3. 檢查企業(yè)對原水水質(zhì)是否制定監(jiān)測規(guī)程，定期檢測。

第一百零一條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。

1. 檢查企業(yè)制定的純化水、注射用水管道清潔消毒操作規(guī)程和相關(guān)記錄。

2. 檢查企業(yè)是否結(jié)合質(zhì)量回顧和偏差控制理念確定了制藥用水微生物污染的警戒限度和糾偏限度，制定了相關(guān)的操作規(guī)程，并按規(guī)程執(zhí)行。

警戒限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

糾偏限度：系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

第六章 物料與產(chǎn)品

檢查核心

本指南中所指的物料包括藥品生產(chǎn)用原料、輔料、包裝材料和其他輔助生產(chǎn)物料，所指的產(chǎn)品包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。物料管理涵蓋了藥品生產(chǎn)所需物料的購入、儲存和發(fā)放，以及不合格物料處理等環(huán)節(jié)。物料的良好管理，確保了物料質(zhì)量能夠持續(xù)穩(wěn)定地滿足藥品生產(chǎn)要求，是產(chǎn)品質(zhì)量保障的重要基礎(chǔ)。產(chǎn)品管理涵蓋了中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲存和放行，成品的接收入庫、儲存、發(fā)運(yùn)和退回，以及不合格產(chǎn)品處理等環(huán)節(jié)。對產(chǎn)品的良好管理，目的在于產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中形成的質(zhì)量特性得到可靠地維護(hù)，使藥品能夠在整個有效期內(nèi)滿足預(yù)定用途。

第一節(jié) 原則

第一百零二條 藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。

進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。

1. 查看物料清單或合格供應(yīng)商清單、庫存物料實(shí)物、物料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)生產(chǎn)所用物料是否均有內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

2. 查看上述內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，確認(rèn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是否與相應(yīng)的現(xiàn)行《中華人民共和國藥典》、局頒標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或注冊標(biāo)準(zhǔn)等國家標(biāo)準(zhǔn)要求一致，并滿足產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝要求。如使用藥品上直接印字的油墨，查看該油墨是否符合食用級標(biāo)準(zhǔn)。檢查進(jìn)口原輔料是否符合國家相關(guān)進(jìn)口管理規(guī)定，可參考《藥品注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號）、《藥用輔料注冊申報(bào)資料要求》（食藥監(jiān)注函〔2005〕61號）和《化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）等。

（未完待續(xù)）