女性圍絕經(jīng)期健康大講堂（之十九）雌激素與女性更年期高血壓的預防和治療

□文 顏嘉楣

女性到了更年期，由于卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，導致內(nèi)分泌失調(diào)，植物神經(jīng)功能紊亂。這些又會導致情緒不穩(wěn)、睡眠不好、煩躁不安等癥狀，從而引發(fā)血壓波動，稱為“更年期高血壓”。更年期高血壓是一種癥狀性高血壓，是更年期綜合征中的重要癥狀之一。更年期高血壓癥狀一般是收縮壓上升，舒張壓改變較少或沒有改變，眼底、心臟和腎臟沒有受傷害表現(xiàn)。具體表現(xiàn)為：血壓不穩(wěn)定，波動明顯，癥狀有多變性。同時伴有眩暈、頭痛、耳鳴、眼花、健忘、失眠多夢，以及易驚醒、煩躁、乏力、易疲勞、易激動、注意力不集中、腰膝酸軟，甚至還會出現(xiàn)上熱下寒（頭怕熱、下肢發(fā)涼）、尿少、四肢腫大等癥狀。

雌激素與女性更年期高血壓的關(guān)系

更年期高血壓的知曉率低。臨床流行病學研究顯示，50歲是女性平均絕經(jīng)年齡，50歲以前，女性高血壓等心血管疾病發(fā)病率明顯低于同齡男性，約為男性的1/7。男性在60歲以前，平均收縮壓和舒張壓與同齡女性相比分別高6～7mmHg和3～5mmHg。女性絕經(jīng)后失去了雌激素的保護，內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生明顯變化，患心血管疾病的危險逐漸增高。到70歲時，男女心血管疾病發(fā)病率趨于一致。80歲時，女性甚至高于男性。

女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)的高血壓發(fā)病差異有著顯著的意義，即絕經(jīng)期雌激素水平下降可能與高血壓發(fā)病率增高相關(guān)(尤其是收縮壓的升高)。與絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期女性相比，絕經(jīng)后女性的收縮壓增高幅度為每10年增高5mmHg。由于高血壓作為冠心病的危險因素之一，女性絕經(jīng)后，冠心病發(fā)病率顯著增高。絕經(jīng)前的女性冠心病發(fā)病率極低，僅為7‰，而同齡男性的發(fā)病率竟高達48‰。

究其原因，就是絕經(jīng)前的女性卵巢能產(chǎn)生雌激素，它使血管不易硬化，血脂不易升高，無疑成了女性的“保護傘”。而一旦進入更年期，尤其是絕經(jīng)后，雌激素水平急劇下降，這頂“保護傘”就不存在了，于是，心腦血管病發(fā)生率迅速升高。與此同時，三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白也顯著升高。這一變化過程，充分反映了雌激素對心血管系統(tǒng)的保護作用。因此這種絕經(jīng)后女性血壓變化導致的疾病愈來愈受到人們的關(guān)注，絕經(jīng)可看作是女性生命中重要的轉(zhuǎn)折點。

雌激素降壓的分子機理

雌激素及雌激素受體雌激素在女性一生中的巨大作用是任何激素都不能替代的，雌激素不僅影響卵巢、子宮和乳腺等生殖系統(tǒng)器官的生長、分化和功能，而且對心血管系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。它主導女性第二性征的發(fā)育和維持，它調(diào)控女性體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，它控制女性的生命周期。女性周期性的月經(jīng)、女性的生育能力、女性特有的豐滿體態(tài)等均離不開雌激素的作用。雌激素效能的發(fā)揮主要依賴其經(jīng)典的雌激素核受體（estrogen receptor，ER)介導，即基因組效應。雌激素受體包括兩大類：一是經(jīng)典的核受體，包括ERa和ERb，它們位于細胞核內(nèi)，介導雌激素的基因型效應，即通過調(diào)節(jié)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮“基因型”調(diào)節(jié)效應；二是膜性受體，包括經(jīng)典核受體的膜性成分以及屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的GPER1(GPR30)、Gaq-ER和ER-X，它們介導快速的非基因型效應，通過第二信使系統(tǒng)發(fā)揮間接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，其中一些似乎只在腦局部起作用。這兩類受體在機體內(nèi)的分布具有組織/細胞特異性，參與了對諸如生殖、學習、記憶、認知等多種功能的調(diào)節(jié)。無論是基因途徑還是非基因途徑，雌激素都可以舒張血管,起到降血壓的作用。

雌激素降壓機制雌激素降壓機制復雜，其主要通過直接作用，影響血管內(nèi)皮功能、雌激素代謝物作用，影響腎素血管緊張素系統(tǒng)、拮抗氧化應激作用以及抑制血管重塑等，實現(xiàn)降壓作用。

直接作用：雌激素對血管收縮性的快速舒張反應主要是由其對血管平滑肌細胞（VSMC)的離子通道的影響所介導。雌激素的鈣拮抗效應是雌激素降血壓的機制之一。雌激素可通過NO—cGMP途徑導致鈣離子外流增多及KATP和KCa通道受阻，實現(xiàn)動脈血管平滑肌舒張。

影響血管內(nèi)皮功能：雌激素具有維護正常內(nèi)皮的功能，可刺激內(nèi)皮細胞中血管舒張因子一氧化氮(NO)的生成；雌激素能夠促進前列腺素的產(chǎn)生，前列腺素是由花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶(COX)代謝的重要內(nèi)皮源性舒張因子；雌激素能通過內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF）增強血管舒張；雌激素能使內(nèi)皮源性收縮因子（EDCF）活性減弱。

雌激素代謝物的作用：雌激素體內(nèi)經(jīng)氧化代謝可以形成羥基代謝物，如2—羥雌二醇、4—羥雌二醇。其代謝物對兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的競爭性抑制作用能增強兒茶酚胺的活性。參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，從而對血壓產(chǎn)生影響。2—羥雌二醇還是一種有效的抗氧化劑，能夠?qū)毎凹毎ち字^氧化反應起保護作用。雌激素的重要活性代謝產(chǎn)物是兒茶酚胺。雌激素還通過增加冠狀動脈的β腎上腺素刺激物的敏感性調(diào)控血管的自律調(diào)節(jié)，促進心臟末梢釋放β腎上腺素介質(zhì)，上調(diào)β腎上腺素受體表達，導致血管舒張。

影響腎素血管緊張素系統(tǒng)：腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對血壓起著重要的調(diào)節(jié)作用。雌激素能夠通過下調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)的蛋白表達或降低基因表達和密度。還可以減少血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性使血管緊張素I(Ang I)向血管緊張素II(Ang II)轉(zhuǎn)化減少來調(diào)節(jié)RAS從而降低血壓。

抗氧化應激作用：氧化應激增強可致氧化活性簇(ROS)增多。而過多的ROS可引起血管收縮最終導致高血壓發(fā)病。而體外和動物實驗均表明，雌激素具有抗氧化效應，因為雌激素能夠調(diào)節(jié)促氧化物酶和抗氧化物酶的表達及其活性。如降低NADPH氧化酶的活性以及減少超氧化物歧化酶的產(chǎn)生。從而抑制ROS。因此推測雌激素對血管氧化應激也起著重要作用。

除此，由于內(nèi)源性雌激素的缺乏，血管內(nèi)皮細胞環(huán)氧化酶通路激活，血管內(nèi)皮細胞AT1表達上調(diào)，使活性氧增多，氧化應激增強。雌激素可對AT1的RNA進行轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，降低AT1基因表達，從而抑制ROS產(chǎn)生。另外，雌激素的某些代謝產(chǎn)物，有酚環(huán)結(jié)構(gòu)及供氫能力，具備抗氧化特性。

雌激素抑制血管重塑：高血壓中外周阻力升高可因血管平滑肌細胞的快速生長引起。雌激素能抑制血管重塑過程，從而能減緩高血壓的發(fā)展以及對高血壓引起的血管損害起保護作用。其機制為：雌激素能夠保護因機械損傷，氧化低密度脂蛋白引起的內(nèi)皮損害；雌激素能夠抑制血管炎癥和下調(diào)血管受損處粘附分子如細胞間粘附分子—1、血管細胞粘附分子—1、白細胞粘附分子—1的表達；雌激素能夠通過減弱或阻止巨噬細胞、淋巴細胞和血小板向受損處聚集，減少細胞因子、類花生酸類物質(zhì)和生長因子的產(chǎn)生，從而抑制心血管內(nèi)膜形成；雌激素能夠阻止巨噬細胞向內(nèi)皮下間隙遷移、LDL累積形成泡沫細胞；雌激素能阻止泡沫細胞引起的炎癥過程,如血小板黏附及大量血小板源性生長因子和細胞因子的釋放；雌激素能夠阻止由血管內(nèi)皮受損所釋放的大量因子引起的促有絲分裂效應及其引發(fā)血管平滑肌細胞肥大、增生等一系列生物效應。

女性更年期高血壓的預防和治療

臨床發(fā)現(xiàn)，女性心臟病發(fā)病的癥狀可能不像男性那么典型，甚至有時隱晦不明或疑似其它毛病，是很多女性難治高血壓的原因。高血壓是引發(fā)心血管疾病的主要危險因素之一，我國50～79歲絕經(jīng)期婦女高血壓病的患病率高達36.5%。以高血壓為主的心血管疾病已經(jīng)成為女性健康的第一殺手。很多女性由于雌激素減少造成了高血壓的出現(xiàn)，卻不曉得及時治療高血壓的重要性。女性過了50歲之后，卵巢功能開始衰退，雌激素水平(雌二醇)下降，月經(jīng)逐漸絕斷，高血壓發(fā)病率也呈上升趨勢，那么，應該如何預防和治療絕經(jīng)后高血壓呢?

藥物治療：更年期女性患者若其收縮壓為140～159mmHg，舒張壓為90～99mmHg，先不用降壓藥，可以用一些調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、植物神經(jīng)、睡眠的藥物，如經(jīng)皮膚補充雌二醇（如“意泰麗”），觀察3個月到半年，更年期的癥狀緩解后，血壓也會降下來。臨床資料顯示，確診為更年期高血壓者經(jīng)過對癥治療及調(diào)節(jié)后，血壓均恢復正常。

若患者的血壓處于收縮壓為60～179mmHg，舒張壓為100～109mm Hg，而且患者伴有吸煙、高血壓家族史、糖尿病、高血脂等其中任意兩項，或雖然是輕度高血壓,但已合并心、腦、腎等器官損害的患者，那么,就需要加入降壓藥治療。畢竟更年期時間比較長，長期高血壓對健康非常不利。絕經(jīng)后高血壓患者的血壓表現(xiàn)為波動性增高，以收縮壓增高為主，同時伴有心悸、心前區(qū)不適等癥狀。藥物治療的目的是降低血壓，使血壓水平達標(<140/90mmHg)，長期的目標是減少心、腦、腎等靶器官損害。更年期高血壓的治療應首先給予β受體阻滯劑，從低量開始逐漸增加劑量?？筛纳朴捎诮桓信d奮所帶來的高血壓的危害。必要時鎮(zhèn)靜藥物的使用，可使患者平穩(wěn)地度過由于更年期激素紊亂所致的高血壓狀態(tài)。另外，除了堅持服用高血壓藥物以外，還可以配合服用一些維生素B，以有助于安神；也可以服用一些安神補腦藥物，以幫助改善睡眠。

雌激素替代治療

雌激素主要通過直接作用、影響血管內(nèi)皮功能、雌激素代謝物作用、影響腎素血管緊張素系統(tǒng)、拮抗氧化應激作用以及抑制血管重塑等實現(xiàn)降壓作用。隨著相關(guān)研究不斷深入，將雌激素替代治療用于高血壓絕經(jīng)后婦女的報道逐漸增多。補充雌激素可以改善絕經(jīng)婦女雌激素缺乏的狀態(tài)。低密度脂蛋白過多時，會像垃圾一樣，深積在血管壁，與其他成分一起，形成動脈粥樣硬化斑塊，阻塞血管。高密度脂蛋白對于即將附著在動脈壁上的“垃圾”，就像清道夫一樣掃除它們，使動脈通道寬敞，遠端供血充分。補充雌激素可增加有益的脂蛋白，減少有害的脂蛋白。所以說，這種激素補充治療可以從根本上改善血脂構(gòu)成，有益于心血管系統(tǒng)。高血壓不是應用激素補充治療的禁忌癥，運用激素補充治療，將有助于治療絕經(jīng)后高血壓。經(jīng)皮補充雌二醇（如“意泰麗”），不僅安全、高效，還可預防和治療女性更年期高血壓。