奈拉濱治療2例成人復(fù)發(fā)/難治性T淋巴細(xì)胞白血病的療效并文獻復(fù)習(xí)

于錦香，李 艷，王曉雪，王萍萍，蔡大利

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是起源于骨髓或淋巴系統(tǒng)的淋巴祖細(xì)胞的一種惡性克隆性疾病，分T、B 2種亞型，其中急性T淋巴細(xì)胞白血病(TALL)占成人 ALL的 20% ～25%［1］，雖然相對少見，但惡性度很高，進展迅速。很多患者對標(biāo)準(zhǔn)治療不敏感，且多數(shù)患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。因此，有必要尋求更有效的藥物以提高患者的緩解率，延長生存期。核苷類似物是一類重要的抗核酸代謝抗癌化療藥，其中氟達拉濱、克拉屈濱等在急、慢性白血病及淋巴瘤中已顯示較好療效［2-3］，但對T細(xì)胞腫瘤缺乏特異性。后來發(fā)現(xiàn)脫氧鳥苷類似物(ara-G)對T細(xì)胞有選擇性毒性，可用來治療T細(xì)胞惡性腫瘤［4］，但因ara-G合成難度大，且難溶于水，未能用于臨床。

奈拉濱(Nelarabine)是具有細(xì)胞毒性的脫氧鳥苷類似物9-β-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤(ara-G)的前體藥，能在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性5'-三磷酸鹽(ara-GTP)。ara-GTP整合到DNA中，抑制DNA合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。2005年美國FDA批準(zhǔn)其成為治療至少對2種化療方案無效或復(fù)發(fā)的TALL和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(T-LBL)的新藥，為這類患者帶來了希望。

我院參加了國內(nèi)評價奈拉濱注射液治療難治或復(fù)發(fā)T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性的非隨機、單藥、多中心臨床試驗，共入組2例患者，取得了一定療效?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 2例入組患者均為男性，年齡分別為29歲和22歲。病例1于2011年4月因“乏力，發(fā)熱，咳嗽半個月”就診我院，經(jīng)MICM診斷為前體T-ALL。予VDCP方案化療后獲CR，后應(yīng)用CAM、大劑量 MTX、CoAdex、Hyper-CVAD、中劑量Ara-C等多種方案鞏固強化，并按期鞘注MTX和Ara-C預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。但1年后疾病復(fù)發(fā)，診為復(fù)發(fā)性T-ALL。病例2于2012年1月因“乏力1個月”在我院最終確診為前體T-ALL，先后予Hyper-CVAD、EIM、VDLP方案誘導(dǎo)化療，均未獲得治療反應(yīng)，診斷為難治性T-ALL。

1.2 治療方法 2例患者先后單獨應(yīng)用奈拉濱1 500 mg/(m2·d)隔日 1次靜脈滴注，持續(xù) 2 h，21 d為1個療程。例1接受2個療程，例2接受1個療程，用藥期間監(jiān)測血象、生化指標(biāo)、毒副反應(yīng)及不良事件。并酌情輸血、輸血小板及應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子，抗感染、止血及支持對癥治療。

1.3 療效判定 (1)完全緩解(CR):外周血中無原始細(xì)胞，中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L;骨髓造血恢復(fù)，原始細(xì)胞計數(shù)＜5%;所有以前的髓外疾病表現(xiàn)消失。(2)CRi(CR伴不完全血象恢復(fù)):骨髓原始細(xì)胞計數(shù)＜5%，無其他疾病表現(xiàn)，外周血細(xì)胞減少未完全恢復(fù)正常。(3)部分緩解(PR):除骨髓淋巴母細(xì)胞仍占5% ～25%外，達到CR所有其他標(biāo)準(zhǔn)。(4)治療無反應(yīng)(NR):未達到PR標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 療效 例1復(fù)發(fā)性T-ALL在奈拉濱第1療程后獲得CRi，繼續(xù)給予奈拉濱1個療程后獲CR，但4個月后疾病再次復(fù)發(fā)，8個月后死于急性心肌梗死。例2難治性T-ALL應(yīng)用奈拉濱1個療程后復(fù)查血象及骨髓無治療反應(yīng)，且原始+幼稚淋巴細(xì)胞有上升趨勢，拒絕第2療程試驗，換用其他化療方案后獲CR，已行異基因造血干細(xì)胞移植?，F(xiàn)存活。

2.2 不良反應(yīng) 2例患者均出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞及血小板減少，最低值分別為0.53×109/L和31×109/L，平均恢復(fù)時間為18和16 d。2例均有Ⅰ～Ⅱ級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(頭暈、困倦、嗜睡)和Ⅰ級消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)，1例出現(xiàn)輕度肝功異常。均為可逆性，對癥處理后好轉(zhuǎn)。無藥物治療相關(guān)死亡。見表1。

3 討論

奈拉濱作為T細(xì)胞選擇性核苷類似物，進入人體后去甲基化形成ara-G，再磷酸化后轉(zhuǎn)化為ara-GTP。由于T細(xì)胞中脫氧鳥苷的磷酸化強于B細(xì)胞，因此，ara-GTP在T細(xì)胞內(nèi)的累積速度更快，聚集濃度更高。由于奈拉濱對T細(xì)胞的高度選擇性，臨床上主要用于難治/復(fù)發(fā)T淋巴性白血病和T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(T-LBL)的治療［4］。

Keurtzberg等［5］應(yīng)用奈拉濱治療93例成人及兒童難治/復(fù)發(fā) T-ALL，總體反應(yīng)率31%，完全緩解率為23%，成人CR占15%，兒童CR占27%。一項Ⅱ期臨床研究153例年輕的復(fù)發(fā)/難治T-ALL和 T-LBL，CR2 占48%，CR3 占23%，效果明顯［6］。De Angelo等［7］對39例患者進行奈拉濱治療，總反應(yīng)率為41%，其中31%獲CR，10%獲PR。中位無病生存期為20周，1年生存率為28%。這些試驗成果肯定了奈拉濱在急性T-ALL治療中的地位。美國FDA和歐洲藥品管理局分別于2005年和2007年批準(zhǔn)奈拉濱上市，用于治療至少2種化療方案無效或治療后復(fù)發(fā)的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。目前奈拉濱尚未在中國上市，國內(nèi)亦無治療經(jīng)驗。本研究報道的2例患者進入了國內(nèi)新開展的一項非隨機、單藥、多中心試驗，以評價奈拉濱治療難治或復(fù)發(fā)T-ALL或T-LBL的有效性和安全性。其中病例1患者為治療CR后10個月第1次復(fù)發(fā)，應(yīng)用奈拉濱1個療程獲CRi，第2療程獲CR，療效明顯。但是4個月后第2次復(fù)發(fā)，由于臨床試驗已結(jié)束，未能再次應(yīng)用奈拉濱，失去了再次評價療效的機會。另外，該患者如果在CR后繼續(xù)應(yīng)用奈拉濱(不符合臨床試驗規(guī)定)，CR期有可能會延長。病例2患者為原發(fā)耐藥的難治性ALL，應(yīng)用1個療程后無治療反應(yīng)，骨髓中原始+幼稚淋巴細(xì)胞數(shù)未降反升，由48%升到94%，考慮為奈拉濱耐藥。因療效差而放棄第2療程治療。奈拉濱的耐藥機制不明，可能與之前的化療藥物篩選出的優(yōu)勢克隆細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷酸激酶表達下降有關(guān)，通過測定T細(xì)胞內(nèi)ara-G濃度可能對預(yù)測療效有一定幫助［8］。但Gokbuget等［9］研究顯示，對于第1個療程達 PR者，接受第2個療程治療后有42%獲得CR;而第1個療程失敗者，第2個療程仍有14%可達CR。病例2患者僅用1個療程，因無反應(yīng)而放棄再次應(yīng)用奈拉濱，未能客觀、全面評價奈拉濱療效。通過適當(dāng)增加奈拉濱的療程，能否使這2例患者獲得更長的緩解期和更高的緩解率，有待于今后進一步研究。

奈拉濱的常見不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［5-9］，血液毒性表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血。本組2例均出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性，白細(xì)胞最低0.53×109/L，血小板最低31×109/L。病例2出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，經(jīng)抗炎、支持、對癥治療后血象恢復(fù)，癥狀消失。奈拉濱神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、眩暈、失語、偏癱、抽搐、昏迷，其機制不清。原因可能為:(1)既往接受過VCR、大劑量MTX和Ara-C、鞘內(nèi)注射治療等影響神經(jīng)藥物。(2)腦和神經(jīng)組織高表達脫氧鳥苷激酶活性，導(dǎo)致這些組織內(nèi)細(xì)胞毒性ara-GTP濃度增高，副作用增加。本組2例患者均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(頭暈、困倦、嗜睡)，均為可逆性，對癥處理后好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)嚴(yán)重的不可恢復(fù)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。2例患者在治療期間曾出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)，1例患者出現(xiàn)輕度肝功異常，對癥治療后好轉(zhuǎn)。2例患者均順利度過治療期，無藥物治療相關(guān)死亡。證實奈拉濱的可耐受性和相對安全性。

難治/復(fù)發(fā) T-ALL的治療目標(biāo)是爭取達到CR，為進一步行造血干細(xì)胞移植以治愈疾病創(chuàng)造條件。研究表明，應(yīng)用奈拉濱治療T-ALL獲CR后行干細(xì)胞移植，死亡率低。奈拉濱治療1個療程，移植后3年生存率為32%，2個療程以上為41%，對于移植后復(fù)發(fā)的患者，奈拉濱治療的完全緩解率可達33%［9］，使患者有機會接受二次移植。鑒于奈拉濱治療難治或復(fù)發(fā)T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的積極療效和安全性，最近的臨床研究已把奈拉濱聯(lián)合其他化療藥物作為初治T-ALL的誘導(dǎo)、鞏固治療或挽救治療的一線方案［10-11］。相信隨著樣本量的不斷增加和臨床研究的不斷深入，奈拉濱將成為T-ALL治療的一個有效、安全的新選擇。

［1］ Steal FJ，Langerak AW.Signaling pathways involved in the development of T-cell acute lymphoblastic leukemia［J］.Haematologica，2008，93(4):493-497.

［2］ Tavil B，Aytac B，Balcy YI，et al.Fludarabine，cytarabine，granulocyte colony stimulating factor and idarrbicin(FLAG-IDA)for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia:the Hacettepe experience［J］.Pediatr Hematol Oncol，2010，27(7):517-528.

［3］ Pession A，Masetti R，Kleinschmidt K，et al.Use of clofarabine for acute childhood leukemia［J］.Biologics，2010，4:111-118.

［4］ Gandhi V，plunkett W，Rodriguez CO，et al.Compound GW 506U78 in refractory hematologic malignancies:relationship between cellular pharmacokinetics and clinical response［J］.J Clin Oncol，1998，16:3607-3615.

［5］ Kurtzberg J，Ernst TJ，Keating MJ，et al.A phase Ⅰ study of 2-amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine(506 U78［nelarabine］)administered on a consecutive five day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies［J］.J Clin Oncol，2005，23:3396-3403.

［6］ Berg SL，Blaney SM，Devidas M，et al.PhaseⅡ study of nelarabine(compound 506U78)in children and young adults with refractory T-cell malignancies:a report from the Children's Oncology Group［J］.J Clin Oncol，2005，23:3376-3382.

［7］ De Angelo DJ，Yu D，Johnson JL，et al.Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma:Cancer and Leukemia Group B study 19801［J］.Blood，2007，109:5136-5142.

［8］ Yamauchi T，Nishi R，Kitazumi K，et al.A new high-performance liquid chromatography method determines low production of 9-beta-D-arabinofuranosulguanine triphosphate，an active metabolite of nelarabine，in adult T-cell leukemia cells［J］.Oncol Rep，2010，23:499-504.

［9］ Gokbuget N，Basara N，Bartmann H，et al.High single-drug activity of nelarabine in relapsed T-lymphoblastic leukemia/lymphoma offers curative option with subsequent stem cell transplantation［J］.Blood，2011，118:3504-3511.

［10］ Commander LA，Seif AE，Insogna IG，et al.Salvage therapy with nelarabine，etoposide，and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukemia and lymphoma［J］.Br J Haematol，2010，150:345-351.

［11］ Dunsmore KP，Devidas M，Linda SB，et al.Pilot study of Nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia:a report from the children＇s oncology group［J］.J Clin Oncol，2012，30:2753-2759.