食藥用菌保健金字塔模型對(duì)增進(jìn)人類福祉的作用（四）

張樹庭 Solomon P.Wasser

（1.國際蕈菌生物技術(shù)服務(wù)中心，香港中文大學(xué)生物系，香港；2.國際生物多樣性與真菌生物技術(shù)中心，海法大學(xué)自然科學(xué)院進(jìn)化研究所進(jìn)化與環(huán)境生物學(xué)系，以色列，海法；烏克蘭國家科學(xué)院國家科學(xué)院霍洛德內(nèi)植物研究所，烏克蘭，基輔）

7 藥用蕈菌產(chǎn)品及膳食補(bǔ)充品的質(zhì)量控制和管理規(guī)定

7.1 世界衛(wèi)生組織的指導(dǎo)準(zhǔn)則

1991年，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布《植物藥的評(píng)估準(zhǔn)則》[66]。該準(zhǔn)則的制定歷時(shí) 5年（1986—1991），基于WHO中占據(jù)世界80%人口的發(fā)展中國家對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的共識(shí)，經(jīng)過多次藥品監(jiān)管部門的國際會(huì)議討論后產(chǎn)生；“傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的重要組成部分是使用植物提取物的活性成分，并且從普及性、商業(yè)利潤和官方角度看，可觀的增長(zhǎng)點(diǎn)將出現(xiàn)在天然藥品的使用上?！?/p>

該準(zhǔn)則的目的是確定評(píng)價(jià)所有植物藥（包括藥用蕈菌產(chǎn)品）的質(zhì)量、安全性和有效性的基本標(biāo)準(zhǔn)。作為一般規(guī)則，長(zhǎng)期使用的具有醫(yī)學(xué)、歷史和民族背景的傳統(tǒng)藥物產(chǎn)品都應(yīng)該予以考慮[66]。根據(jù)每個(gè)國家的具體情況，“長(zhǎng)期使用”的定義可能有所不同，但至少應(yīng)在幾十年以上。長(zhǎng)時(shí)間的使用而且不出現(xiàn)問題為這種藥物的安全性提供了證據(jù)。

Alkerele[67]指出：“安全性應(yīng)該是在衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)中使用植物藥的壓倒一切的基本標(biāo)準(zhǔn)?！笔澜缧l(wèi)生組織的指導(dǎo)準(zhǔn)則要求就植物藥的質(zhì)量、安全、效能和預(yù)期用途進(jìn)行評(píng)估。準(zhǔn)則要求以藥典為參考，如果藥典沒有的植物藥，生產(chǎn)商在申請(qǐng)營銷執(zhí)照或注冊(cè)登記時(shí)應(yīng)提供一個(gè)含相同成分的官方藥典專著。所有程序都必須符合良好作業(yè)規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）要求，并需要對(duì)其最終包裝產(chǎn)品做標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試。評(píng)估也需區(qū)分新配方產(chǎn)品和老配方產(chǎn)品[14，40，50]。

在安全方面的指導(dǎo)原則是，如果產(chǎn)品在傳統(tǒng)使用中沒有表現(xiàn)出危害，就不需要采取特別嚴(yán)格的監(jiān)管措施，除非有新的證據(jù)證明該藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需進(jìn)行修訂[67]。

最后，產(chǎn)品包裝的說明中需包括定量的活性成分、劑量、劑型、適應(yīng)病癥、服用方式、服用時(shí)間及其所具有的主要副作用、禁忌癥、警告等信息[14，25，40，50]。

7.2 食品法典（Codex Alimentarius）

食品法典委員會(huì)實(shí)現(xiàn)聯(lián)合國糧食與農(nóng)業(yè)組織（FAO）[68]和世界衛(wèi)生組織（WHO）的食品標(biāo)準(zhǔn)方案，目的是保護(hù)消費(fèi)者的健康，并確保食品貿(mào)易公平。

食品法典以統(tǒng)一的形式收集目前國際采用的食品標(biāo)準(zhǔn)。此外，它還包括一個(gè)咨詢性質(zhì)的關(guān)于操作規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)及其他建議的條款，以輔助實(shí)現(xiàn)食品法典的規(guī)定。該委員會(huì)表示，這些條款可為國家食品控制或執(zhí)法機(jī)關(guān)提供有用的檢查表。出版《食品法典》的目的是引導(dǎo)、促進(jìn)制訂食品的詳細(xì)定義并確立相對(duì)應(yīng)一致的具體要求，以促進(jìn)國際貿(mào)易[68]。

國際食品法典委員會(huì)第28屆年會(huì)于2005年7月舉行。此次年會(huì)具有相當(dāng)大的爭(zhēng)議，部分原因是許多成員國將部分食品調(diào)整為治療用品或藥品，而這些食品如果不作為“食品”，就將被排除在《食品法典》之外。食品法典委員會(huì)不禁止食品添加輔料，但對(duì)標(biāo)簽和成分作出要求。一些組織對(duì)歐洲食品補(bǔ)充劑指令（獲批準(zhǔn)使用的配料和成分列表）限制膳食補(bǔ)充劑（以前曾譯為膳食補(bǔ)充品）成分在歐洲使用，以及一個(gè)基于通過糧農(nóng)組織和世衛(wèi)組織營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目評(píng)估的食品模型所制定的潛在限制性劑量限值表示極大關(guān)注。美國食品和藥物管理局（FDA）拒絕采納《食品法典》的規(guī)定，但是為歐盟貿(mào)易聯(lián)盟所接受[40]。

7.3 若干國家對(duì)藥用蕈菌膳食補(bǔ)充劑和藥用蕈菌產(chǎn)品法規(guī)質(zhì)量控制

下面介紹美國、歐盟、澳大利亞、新西蘭、日本和中國對(duì)藥用蕈菌膳食補(bǔ)充劑與藥用蕈菌產(chǎn)品的質(zhì)量控制和相關(guān)法規(guī)。

（1）美國。由美國食品和藥物管理局[69]和美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）頒布的廣泛規(guī)則幾乎覆蓋了膳食補(bǔ)充劑的生產(chǎn)、標(biāo)簽和廣告等所有方面[70]。

幾十年來，F(xiàn)DA對(duì)作為食品的膳食補(bǔ)充劑進(jìn)行管理，以確保其安全、健康，標(biāo)簽真實(shí)無誤。根據(jù)1958年聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法》關(guān)于食品添加劑的修訂，F(xiàn)DA對(duì)所有新成分進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)是確保食品安全（包括膳食補(bǔ)充劑）的一個(gè)重要方面[71]。“GRAS”是英文單詞“一般認(rèn)為安全”（Generally Recognized as Safe）的首字母縮寫。根據(jù)《食品、藥品和化妝品法》第201（S）和409條，任何有意添加到食品中的物質(zhì)均屬食品添加劑，除非該物質(zhì)是普遍認(rèn)可的，并已有資深專家充分證明是安全的，或是被排除在食品添加劑的定義之外的，否則其必須通過 FDA的審查和批準(zhǔn)才能使用。作為食品添加劑修訂法案一部分的第201（S）和409節(jié)頒布于1958年。由于要求申請(qǐng)者列出的所有成分都是“一般認(rèn)為安全的”不切實(shí)際，F(xiàn)DA公布了部分公認(rèn)安全的食品成分，這些成分的添加不需要經(jīng)過審批。“一般認(rèn)為安全”的食品物質(zhì)是通過科學(xué)證實(shí)或是在1958年前在食品中被廣泛使用，已被列入GRAS的。有趣的是，在常規(guī)栽培和消費(fèi)的雙孢蘑菇中有檢測(cè)到近0.6 mg/kg的4-羥甲基重氮苯（HMBD）[72]。HMBD是傘菌類的一種代謝產(chǎn)物，是自然出現(xiàn)的物質(zhì)。1.2 mg的HMBD被認(rèn)為可以致使體重70 kg的人DNA發(fā)生斷裂[73]。因此蘑菇的安全食用量是每天少于4 g或每100天食用1餐。然而，由于蘑菇屬于“GRAS”，HMBD不受限制。

盡管如此，美國國會(huì)通過的《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》（DSHEA 1994），修訂了《食品、藥品和化妝品法》的若干規(guī)定，其中包括一些只適用于膳食補(bǔ)充劑及其成分的規(guī)定。基于上述規(guī)定，膳食補(bǔ)充劑的膳食成分不再作售前安全評(píng)估，這種安全評(píng)估是新食品原料或老食品原料開發(fā)新用途所必需的。然而，他們必須滿足一些其他的安全規(guī)定。美國營養(yǎng)理事會(huì)（CRN）列出了適用于食品、膳食補(bǔ)充劑和藥品等審查的多項(xiàng)規(guī)定[74]。

《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》承認(rèn)數(shù)以百萬計(jì)消費(fèi)者的看法：膳食補(bǔ)充劑可作為人們?nèi)粘ｏ嬍车难a(bǔ)充品，有益于健康。美國國會(huì)頒布該法的意圖是為了滿足廠商和消費(fèi)者的需求，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全和標(biāo)示得當(dāng)，使有需求的人們得益。與《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》相關(guān)，美國國會(huì)指出良好的飲食習(xí)慣和健康的體魄之間可能存在一個(gè)正相關(guān)，但需要作進(jìn)一步的科學(xué)研究，膳食補(bǔ)充劑的使用與降低醫(yī)療費(fèi)用、預(yù)防疾病之間可能存在某種聯(lián)系。

目前，膳食補(bǔ)充劑生產(chǎn)商如果希望向市場(chǎng)推出新的成分（在1994年之前未在美國市場(chǎng)上銷售過）將會(huì)有兩種選擇。第一種為該產(chǎn)品上市前必須至少提前75天向FDA提交產(chǎn)品信息，這些信息必須能說明新成分是安全的?！鞍踩笔侵高@種新成分在產(chǎn)品標(biāo)簽的推薦服用量下不存在顯著的或不合理的導(dǎo)致疾病或損害健康的風(fēng)險(xiǎn)。FDA接受制造商提交的信息后將在90天內(nèi)公布其有效。美國營養(yǎng)理事會(huì)認(rèn)為，從蕈菌中新分離的多糖品種并不需要上市前75天提前報(bào)告FDA[50，75]。制造商的另一種選擇是向FDA申請(qǐng)確立新膳食成分預(yù)期安全的合理?xiàng)l件。但是時(shí)至今日，F(xiàn)DA的食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心沒有收到這樣的申請(qǐng)。此外，天然膳食補(bǔ)充劑的生產(chǎn)商必須以安全的原料來生產(chǎn)產(chǎn)品。生產(chǎn)商如果希望向市場(chǎng)推出一種含有未經(jīng)《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》許可的成分的產(chǎn)品，必須提前報(bào)告FDA，并提供安全數(shù)據(jù)。在任何時(shí)候，如果FDA認(rèn)為該產(chǎn)品具有健康風(fēng)險(xiǎn)，有權(quán)要求廠家召回產(chǎn)品。

《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》對(duì)膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品的聲明（宣傳）類型也作出限定。通常所說的“營養(yǎng)成分表”被稱為“結(jié)構(gòu)/功能”（structure/function，SF）聲明，僅限于解釋一種特定的產(chǎn)品或成分對(duì)人體結(jié)構(gòu)或功能的影響。膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品不能聲明具有“診斷、治療、治愈或預(yù)防疾病”等效果，聲明內(nèi)容必須真實(shí)無誤，且必須在上市后30天內(nèi)報(bào)告FDA。

膳食補(bǔ)充劑的商品標(biāo)簽制度是近年來 FDA投入很大努力建立的最重要的管理規(guī)定之一。新的膳食補(bǔ)充劑的營養(yǎng)標(biāo)簽的版式設(shè)計(jì)包括一個(gè)營養(yǎng)成分標(biāo)識(shí)框，框內(nèi)通常以同一順序羅列了維生素和礦物質(zhì)。新標(biāo)簽顯示產(chǎn)品中每種營養(yǎng)物質(zhì)的含量（如維生素C 60 mg）和百分比。產(chǎn)品的所有組成成分，不管是在框內(nèi)還是單獨(dú)羅列在框下，必須全部列出。補(bǔ)充信息可提供使用的溶劑和提取物的濃度[40，50]等內(nèi)容。

1988年4月，F(xiàn)DA公布了《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》中關(guān)于膳食補(bǔ)充劑的“結(jié)構(gòu)/功能”（SF）聲明的最終規(guī)定，包括極具爭(zhēng)議的對(duì)“疾病”一詞的重新定義。許多行業(yè)及消費(fèi)群體認(rèn)為這是為了限制“結(jié)構(gòu)/功能”聲明的范圍。從那時(shí)起，F(xiàn)DA收到了民眾關(guān)于這一問題的 23.5 萬份意見，其中21.3 萬份為套用信函形式，來自消費(fèi)者和貿(mào)易組織；2.2萬份為私人信件形式，來自消費(fèi)者、產(chǎn)業(yè)成員和其他感興趣的團(tuán)體[40，50，75]。以前，疾病的定義是“人體任何正常形態(tài)與功能的偏離或損傷……”；現(xiàn)在，F(xiàn)DA使用的定義為“對(duì)器官、結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)的損害……”。后者的定義縮小、減少了膳食補(bǔ)充劑的健康聲明的范圍和種類。

2000年1月6日，F(xiàn)DA在1994年的《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法》的基礎(chǔ)上，發(fā)布了膳食補(bǔ)充劑關(guān)于“結(jié)構(gòu)/功能”聲明的最終管理?xiàng)l例。在這些規(guī)定中，一個(gè)重大的轉(zhuǎn)變?cè)谟诜翘幏剿幬铮òㄉ攀逞a(bǔ)充劑）。FDA認(rèn)可了美國草藥產(chǎn)品協(xié)會(huì)（American Herbal Products Association ，AHPA） 的提議，特別擴(kuò)大了“結(jié)構(gòu)/功能”聲明的范圍，認(rèn)為一些聲明不是具有治療疾病的聲明，而是涉及對(duì)身體結(jié)構(gòu)或功能改善具有作用。因此，膳食補(bǔ)充劑將可以對(duì)之前禁止的解酸、助消化、短期通便等功能作聲明。

根據(jù)這些規(guī)定，在《膳食補(bǔ)充劑健康和教育法》允許的情況下，已作出許多不同類型的“結(jié)構(gòu)/功能”聲明。它們包括很多蕈菌膳食補(bǔ)充劑的重要功能，如“調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)”，“維持膽固醇正常水平”，“滋補(bǔ)”和“維持血糖水平”。 其他許多例子仍然屬于疾病聲明，如“消炎”，“降低膽固醇”和“控制胰島素不足患者的血糖水平”。另一個(gè)重要的規(guī)定是：產(chǎn)品的名稱不能包含某種疾病的全稱或可識(shí)別的部分名稱[40，50，75]。

因此，F(xiàn)DA管理著美國膳食補(bǔ)充劑開發(fā)和應(yīng)用的所有關(guān)鍵步驟。表面上在禁止貨架上銷售的一種產(chǎn)品前消費(fèi)者會(huì)受到傷害是FDA授權(quán)的一個(gè)重大缺點(diǎn)，但是，一旦FDA獲得一種產(chǎn)品不安全的相關(guān)跡象，就會(huì)對(duì)消費(fèi)者發(fā)出有影響力的警告。

2005年4月，美國食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心（CFSAN）營養(yǎng)產(chǎn)品、標(biāo)簽和膳食補(bǔ)充劑辦公室（Office of Nutritional Products Labeling and Dietary Supplements，ONPLDS）發(fā)布了《膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽指南》。這個(gè)指南同時(shí)適用于美國和其他國家的膳食補(bǔ)充劑原料和產(chǎn)品的生產(chǎn)。這個(gè)指南囊括了膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽的所有方面，包括產(chǎn)品特征說明，營養(yǎng)成分凈含量，配料表，健康與“結(jié)構(gòu)/功能”聲明，新膳食成分上市前通告等有關(guān)要求[76，77]。

①授權(quán)的健康聲明是“一種物質(zhì)與疾病或健康相關(guān)的明確或暗示的特征描述”。根據(jù)FDA的要求，健康聲明是描述一種物質(zhì)對(duì)降低患病風(fēng)險(xiǎn)或抵御疾病的效應(yīng)，如鈣可以降低患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。這種類型的聲明需有明確的科學(xué)認(rèn)定（Significant Scientific Agreement，SSA），并需經(jīng)FDA授權(quán)。

②比起授權(quán)的健康聲明，合格的健康聲明僅需較少的科學(xué)證據(jù)。FDA要求合格的健康聲明必須附帶一份免責(zé)聲明，解釋科學(xué)證據(jù)支持的水平。

③“結(jié)構(gòu)/功能”聲明要求描述物質(zhì)在維持身體結(jié)構(gòu)或功能時(shí)起的作用。具備以下條件即被許可，不需要FDA預(yù)先批準(zhǔn)：聲明真實(shí)無誤導(dǎo)，附帶一份必需的免責(zé)聲明，營銷商在產(chǎn)品上市后30天內(nèi)報(bào)告FDA。

當(dāng)FDA了解到某種膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品聲明違反了《食品、藥物和化妝品法》或其他規(guī)定，他們會(huì)以信函告知產(chǎn)品生產(chǎn)商或營銷商這些聲明涉及潛在違規(guī)，并要求取消這些聲明。FDA將這些信函公布在互聯(lián)網(wǎng)的一個(gè)數(shù)據(jù)庫里，人們可以按日期、月份或違規(guī)行為類型進(jìn)行查找，而這些信函收到的相應(yīng)回復(fù)也被公布。

《膳食補(bǔ)充劑指南》旨在解決膳食補(bǔ)充劑的標(biāo)簽問題，反映了當(dāng)前FDA在這些問題上的立場(chǎng)。但其不具有法律約束力，只是解釋的適用的法規(guī)條例，告知業(yè)內(nèi)人士FDA 認(rèn)為如何做可以符合規(guī)定［40］。

以下是FDA對(duì)違背健康聲明規(guī)定采取行動(dòng)的例子。2001年12月，由香港九龍溫莎保健品有限公司生產(chǎn)的蕈菌精華膠囊，作為維生素通過聯(lián)邦快遞運(yùn)輸時(shí)沒有通過FDA物理檢測(cè)，F(xiàn)DA紐約辦事處建議留取400 mg樣品。他們?cè)跈z測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品的標(biāo)簽夸大了其對(duì)癌癥的療效，且在標(biāo)示的生產(chǎn)商網(wǎng)址上發(fā)現(xiàn)有夸大蕈菌膠囊可作為癌癥替代藥物的宣傳。因此，F(xiàn)DA拒絕了此產(chǎn)品的流入。

2006年10月，F(xiàn)DA召開了關(guān)于管制某些公司將常規(guī)食品作為“功能性食品”營銷的公開聽證會(huì)。目的是為分享該機(jī)構(gòu)當(dāng)前的監(jiān)管框架、有關(guān)安全性評(píng)價(jià)和食品標(biāo)簽的原理，并就其在現(xiàn)有的法定職權(quán)下如何管理這些食品，向人們征求信息和意見[40]。

在 2006年 12月份，參議院通過了膳食補(bǔ)充劑和非處方藥物的消費(fèi)保護(hù)法案——《AER法案》（S.3546.ES）。這項(xiàng)立法將修訂聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法》，對(duì)非處方藥物和膳食補(bǔ)充劑要求向FDA出具嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。根據(jù)這個(gè)法案，公司要求在他們的產(chǎn)品標(biāo)簽上注明聯(lián)系方式，以便于消費(fèi)者在服用過程中出現(xiàn)報(bào)告中的不良反應(yīng)時(shí)詢咨聯(lián)系。同時(shí)也要求，在出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)后15個(gè)工作日內(nèi)向 FDA報(bào)告。根據(jù)這個(gè)法案，“不良反應(yīng)”指使用非處方藥物時(shí)出現(xiàn)的任何有害反應(yīng)，包括：（A）服用劑量過多引發(fā)的反應(yīng)，不管是無意還是有意；（B）濫用引發(fā)的反應(yīng)；（C）停止服用后引發(fā)的反應(yīng)；（D）任何與治療目的無關(guān)的藥物反應(yīng)。

“嚴(yán)重不良反應(yīng)”指不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡、危及生命、住院治療、嚴(yán)重殘疾或喪失行為能力、先天性畸形或出生缺陷等結(jié)果，或基于合理的醫(yī)學(xué)判斷，需要借助藥物或外科手術(shù)干預(yù)以阻止上述任一結(jié)果的發(fā)生。這些關(guān)鍵性的規(guī)定僅針對(duì)嚴(yán)重不良事件，而不是任何被報(bào)道的投訴，并且免除零售商店直接報(bào)告給美國食品藥品監(jiān)督管理，以預(yù)防潛在的拼湊各州有關(guān)這一問題的法律[40，50]。