胃腺癌伴非典型類癌合并間質(zhì)瘤、膽管錯構(gòu)瘤的臨床觀察

欒中華 李秀娟

胃腸道間質(zhì)瘤是胃腸道中最常見非上皮來源腫瘤，胃癌與胃間質(zhì)瘤同時發(fā)生是非常罕見的，其發(fā)現(xiàn)多帶有偶然性，一般在胃癌手術(shù)過程中或術(shù)后病理檢查時發(fā)現(xiàn)，類癌是一組發(fā)生于胃腸道和其他器官能產(chǎn)生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，胃腺癌合并類癌極為罕見。膽管錯構(gòu)瘤易被外科醫(yī)生誤認(rèn)為肝臟轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，本例患者并發(fā)有腺癌伴非典型類癌合并間質(zhì)瘤、膽管錯構(gòu)瘤更是罕見。本文結(jié)合文獻(xiàn)對其臨床病理特征進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男性，72歲。因無特殊誘因出現(xiàn)吞咽困難，進(jìn)食時明顯，于2012年2月15日入院。無惡心嘔吐、燒心、反酸、黑便、發(fā)熱等癥狀。體檢:腹部平坦，無壓痛、反跳痛，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部彩超顯示:肝左葉后方低回聲(考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，肝內(nèi)稍高回聲。胃鏡檢查結(jié)果顯示賁門癌。食管鋇餐檢查結(jié)果顯示:賁門處黏膜破壞，可見大小為1.7 cm×1.0 cm的類圓形充盈缺損影及表面小龕影。CT檢查顯示賁門胃底壁明顯增厚，可見不規(guī)則軟組織團(tuán)塊影突出腔外，大小為4.6 cm×3.5 cm;增強(qiáng)掃描后病灶呈不均勻輕中度強(qiáng)化，胃小彎側(cè)見腫大淋巴結(jié)影，肝右葉見稍低密度影，大小為0.7 cm，邊界不清;診斷為賁門胃底潰瘍型胃癌伴淋巴結(jié)腫大，肝右葉小低密度灶，轉(zhuǎn)移不排除。術(shù)中探查見肝臟左葉近肝緣處有一灰白色結(jié)節(jié)，大小為0.5 cm×0.5 cm，質(zhì)地硬，胃腫瘤位于賁門胃底后壁處，潰瘍浸潤型，大小為9 cm×7 cm，向后侵出漿膜，未見淋巴結(jié)腫大，行近端胃大部切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm切片，HE染色。免疫組化染色采用SP法。所有一抗試劑AE1/AE3、CgA、NSE、Syn、CD56、EMA、CD117、S100、CD34、FⅧ、AFP、CD31、CEA 及 En Vision 試劑盒，均購自福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

胃體小彎側(cè)近賁門處見一浸潤潰瘍型腫物，大小5 cm×4 cm×2 cm，侵犯胃壁全層，于漿膜外形成癌結(jié)節(jié)，胃大彎側(cè)及小彎側(cè)見淋巴結(jié)多枚。肝臟送檢組織呈灰白淡黃色，切面見界限較清的灰白色區(qū)域，直徑為0.5 cm。

2.2 鏡檢

浸潤潰瘍腫物由腺癌及類癌組成，2種類型分界較清，類癌區(qū)域腫瘤組織壞死明顯，胃壁全層均見腫瘤細(xì)胞浸潤，于漿膜外形成癌結(jié)節(jié)，淋巴結(jié)見類癌轉(zhuǎn)移。小彎側(cè)腫大結(jié)節(jié)中見梭形細(xì)胞浸潤，部分細(xì)胞內(nèi)見空泡樣結(jié)構(gòu)，核分裂罕見。肝臟送檢組織由管狀和分枝狀管腔構(gòu)成，周圍有致密膠原纖維圍繞，細(xì)胞無異型性。

2.3 免疫組化結(jié)果

間質(zhì)瘤區(qū)域免疫組化結(jié)果:CD117(+)，S100(弱+)，CD34(+)，SMA(－);類癌區(qū)域免疫組化結(jié)果:AE1/AE3(－)，Syn(+)，CgA(+)，NSE(±)，CD56(－)，EMA(－);膽管錯構(gòu)瘤區(qū)域免疫組化結(jié)果:CgA(－)，AE1/AE3(+)，F(xiàn)Ⅷ(－)，AFP(－)，CD31(－)，CEA(－)。病理檢查診斷結(jié)果:胃賁門浸潤潰瘍型中、低分化腺癌合并非典型類癌，小彎側(cè)見腫大結(jié)節(jié)呈間質(zhì)瘤。肝臟送檢組織為膽管錯構(gòu)瘤。

3 討論

3.1 類癌

類癌起源于神經(jīng)外胚層的APUD細(xì)胞，是一類罕見的、生長緩慢的上皮細(xì)胞腫瘤，胃腸道是其最好發(fā)的部位，而又以闌尾、直腸和回腸最多見，由于其組織結(jié)構(gòu)象癌，具有惡變傾向，但較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，所以稱類癌［1］。胃類癌僅占胃腸道類癌的2.5%［2］。如果腺癌中出現(xiàn)分化的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，但其數(shù)目在癌組織成分中所占的比例較小，不足50%，稱為腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，低分化腺癌中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)率明顯高于高分化腺癌。Fukui等［3］研究顯示，出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的胃腸道腫瘤p53突變率明顯高于無內(nèi)分泌分化者，這種突變可能更有利于多能干細(xì)胞的多向分化，神經(jīng)內(nèi)分泌分化已經(jīng)成為影響胃腸道腫瘤預(yù)后的一個獨立性因素。胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化仍屬于腺癌的范疇。有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的胃腫瘤可以分為以下4型［4］:①高分化和生長緩慢的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，傳統(tǒng)上稱為類癌，由胃黏膜的任何神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成。②伴有明顯神經(jīng)內(nèi)分泌分化(小梁狀、玫瑰花結(jié)，島嶼狀，NSE和其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物免疫反應(yīng)陽性)形態(tài)特征的腫瘤，但其非典型性形態(tài)學(xué)特征同樣明顯(明顯浸潤，壞死，核分裂活躍)。被不同的學(xué)者分別稱為非典型類癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，可能是一組多相性的腫瘤，這樣可以解釋其在不同的研究中有不同的預(yù)后。③小細(xì)胞癌，在形態(tài)上類似于比較常見的肺小細(xì)胞癌，以高度侵襲性為其臨床特征。④其他典型的彌漫型或腸型腺癌，具有嗜銀細(xì)胞或某些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表型的細(xì)胞。少數(shù)情況下，在H E切片上可以識別神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，因為這些細(xì)胞有明顯的嗜酸性顆粒，類似于Paneth細(xì)胞，這些腫瘤的行為與普通的腺癌沒有不同。文獻(xiàn)中描述有神經(jīng)內(nèi)分泌癌的多數(shù)胃腫瘤屬于第2或第3種類型，混合存在的情況也有時發(fā)生，特別是在第3種類型和第4種類型之間，腺癌同時發(fā)生類癌但又各自獨立的病例也有報道。本例患者病理類型屬于第2種，非典型類癌。其缺乏特殊臨床征象，可表現(xiàn)為皮膚潮紅、惡心、嘔吐、腹瀉、上腹燒灼感，陣發(fā)性腹部絞痛等綜合癥狀，稱為類癌綜合征［5］。類癌綜合征雖然有助于診斷，但僅1.6%類癌出現(xiàn)上述癥狀，且?guī)缀蹙l(fā)生于肝轉(zhuǎn)移患者，胃類癌主要分泌5-羥色胺酸，極少分泌5-羥色胺，因而出現(xiàn)類癌綜合征極少［2］，而本例胃類癌并發(fā)腺癌癥狀不典型。

類癌范圍超過50%則稱為腺癌合并類癌，胃腺癌合并類癌極為罕見。根據(jù)病理表現(xiàn)將其分為三類:①胃腺癌細(xì)胞與類癌細(xì)胞交錯分布，稱為混合癌;②癌細(xì)胞同時具有內(nèi)、外分泌的特性;③腺癌與類癌相鄰但彼此沒有交叉。我們所報道的這例腺癌與類癌形成同一腫塊，但顯微鏡下彼此并不交叉屬第三類。類癌通常被認(rèn)為生長緩慢惡性程度不高，其惡性潛質(zhì)與轉(zhuǎn)移率取決于原發(fā)部位、原發(fā)瘤的大小、多中心性、胃壁的浸潤深度、組織學(xué)生長方式以及細(xì)胞核內(nèi)DNA的含量等，一般較腺癌的預(yù)后較好。直徑＜2 cm者與良性腫瘤的預(yù)后相似，直徑＞2 cm或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差;多灶或混合性類癌及小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后更差。胃類癌的治療取決于腫瘤大小、浸潤程度及生物學(xué)行為。腫塊直徑小于1 cm的病灶可試行內(nèi)鏡下電灼切除術(shù)。腫瘤直徑1～2 cm，尚未突破漿膜，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可行距腫瘤邊緣5 cm的局部切除或胃大部切除術(shù);腫瘤直徑大于2 cm或漿膜受累、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，應(yīng)行胃癌根治術(shù);對多發(fā)病變、病灶呈彌漫性、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，行全胃切除;如伴有孤立性肝轉(zhuǎn)移灶者，可行根治性胃切除加肝葉切除。

3.2 胃腸道間質(zhì)瘤

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，通常被認(rèn)為起源于胃腸道Cajal細(xì)胞［6］或間質(zhì)干細(xì)胞并存在KIT或PDGFRA基因的突變［7］。較早之前文獻(xiàn)報道的一系列發(fā)生于胃腸道的間葉源性腫瘤包括胃腸道平滑肌瘤、平滑肌瘤母細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、神經(jīng)纖維瘤、自主神經(jīng)瘤及神經(jīng)鞘瘤等，現(xiàn)在認(rèn)為除少數(shù)真正的平滑肌瘤和神經(jīng)鞘瘤外，其余大部分胃腸道間葉腫瘤均屬于 GIST［8］。GIST發(fā)病率為1.5/100 000/年［9，10］通常發(fā)生在成年人，發(fā)病高峰位于60～70歲［11］，推測本病好發(fā)于高年齡段人群可能與消化道癌患者年齡通常較大有關(guān)。組織學(xué)上，GIST大致可分為梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型及混合型。其中胃的GIST梭形細(xì)胞型可以進(jìn)一步分為硬化性、柵欄狀、富于細(xì)胞性及肉瘤樣等4種亞型，上皮樣細(xì)胞型也可以進(jìn)一步分為硬化性、非黏著性、富于細(xì)胞性及肉瘤樣等4種亞型。據(jù)報道GIST可以與許多腫瘤并存，這種病例發(fā)生率可達(dá)4.5%～30%［12］。在這些病例中，胃部是發(fā)生最多的部位，可能存在有某種共同的致病因素長期作用的結(jié)果，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞都發(fā)生了腫瘤性改變，比如長期幽門螺旋桿菌感染。最常見的并發(fā)腫瘤是胃腸道腺癌，其他類型包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、腎上腺皮質(zhì)腺瘤［13，14］。

3.3 膽管錯構(gòu)瘤

膽管錯構(gòu)瘤也稱為Von Meyenburg或Moschcowitz綜合征以及膽管板異常。在大體病理學(xué)上，肝的膽管錯構(gòu)瘤一般表現(xiàn)為在肝內(nèi)彌散分布的灰白結(jié)節(jié)狀病灶，直徑一般在0.1～1.0 cm［15］。如果病變較大，可通過超聲檢測出來，鏡下表現(xiàn)為膽管錯構(gòu)瘤病灶由無序的管狀、分枝狀、迷路狀及囊狀擴(kuò)張的膽管構(gòu)成，膽管被覆單層立方上皮或扁平上皮，盡管單個腺體可呈不規(guī)則生長結(jié)構(gòu)，并無細(xì)胞非典型性。部分膽管內(nèi)可見膽汁，膽管及病灶周圍繞以致密膠原纖維，可見少量淋巴細(xì)胞浸潤，低倍鏡下，病灶與肝組織界限清楚。免疫組化:病變膽管與小葉間膽管表達(dá)一致，CK19(+)，CK20(－)，CEA(－)。膽管錯構(gòu)瘤的發(fā)病機(jī)理包括缺血、炎癥以及遺傳學(xué)遺傳［16］，其中后者與腎和(或)肝的多囊性疾病具有相關(guān)性，其實遺傳學(xué)遺傳至少與某些病例的發(fā)生有關(guān)。膽管錯構(gòu)瘤可被外科醫(yī)師誤診為轉(zhuǎn)移癌，Chamlou等［17］報道在胰腺癌患者中，在外科手術(shù)冷凍切片時膽管錯構(gòu)瘤容易被誤認(rèn)為是肝臟轉(zhuǎn)移灶，從而使得在首次手術(shù)時胰十二指腸切除術(shù)不能進(jìn)行。本例患者CT檢查顯示肝右葉于門靜脈期見稍低密度影，大小約0.7 cm，邊界不清，臨床懷疑肝臟轉(zhuǎn)移灶行切除活檢，術(shù)后石蠟切片顯示為膽管錯構(gòu)瘤。這提示在外科醫(yī)生根據(jù)患者臨床分期制定手術(shù)或其他治療方案時，對于影像學(xué)報告肝臟小的結(jié)節(jié)狀病灶應(yīng)該慎重考慮，鑒別轉(zhuǎn)移癌及膽管錯構(gòu)瘤。Boris等［18］報道在1例53歲乳腺中分化浸潤型導(dǎo)管癌女性患者，術(shù)前肝臟超聲檢查時發(fā)現(xiàn)肝左右葉均見大量結(jié)節(jié)，高度懷疑轉(zhuǎn)移癌，隨后的磁共振膽管造影術(shù)顯示結(jié)節(jié)直徑均小于1 cm，而且結(jié)節(jié)與肝內(nèi)膽管樹不相連，考慮為膽管錯構(gòu)瘤，患者僅僅進(jìn)行了單純?nèi)橄侔┑闹委?，術(shù)后2年未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移 。Yasuhiko等［19］報道磁共振膽管造影術(shù)在鑒別膽管錯構(gòu)瘤方面也有較好的作用。

本例患者是1種復(fù)合性腫瘤，是4種良惡性腫瘤并存，目前文獻(xiàn)尚無報道。張高等［20］曾經(jīng)報道殘胃腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化合并間質(zhì)瘤1例，是3種腫瘤并存，目前對于這種復(fù)合性腫瘤的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，可有如下幾種解釋:①不同的細(xì)胞同時或先后發(fā)生惡變;②腫瘤起源很近，彼此浸潤融合;③由同1種多能干細(xì)胞向不同方向分化［21］。其治療及預(yù)后有待進(jìn)一步探索。

［1］高斌斌，徐忠法，孫燕來.直腸類癌32例臨床分析〔J〕.實用癌癥雜志，2005，20(6):633.

［2］浦 江，劉文峰，劉超群，等.胃類癌合并腺癌一例〔J〕.中華消化雜志，2011，21(8):484.

［3］Fukui T，Matsui K，Kato H，et al.Significance of apoptosis induced by tumor necrosis factor-alpha and/or interferongamma against human gastric cancer cell lines and the role of the p53 gene〔J〕.Surg Today，2003，33(11):847.

［4］阿克曼.外科病理學(xué):上卷.回允中譯〔M〕.第9版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2006:666.

［5］Habibur Rehman.Carcinoid syndrome〔J〕.CMAJ，2009，180(13):1329.

［6］楊繼洲，肖 蘭，鄔 攀.胃腸間質(zhì)瘤62例臨床病理及免疫組化分析〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(2):188.

［7］Corless CL，Barnett CM，Heinrich MC.Gastrointestinal stromal tumors:origin and molecular oncology〔J〕.Nat Rev Cancer，2011，11(12):865.

［8］吳 影，張國峰，周 濤，等.胃腸梭形細(xì)胞腫瘤49例臨床病理分析〔J〕.診斷病理學(xué)雜志，2006，13(2):113.

［9］Theodosopoulos T，Dellaportas D，Psychogiou V，et al.Synchronous gastric adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor(GIST)of the stomach:a case report〔J〕.World J Surg Oncol，2011，9:60.

［10］Casali PG，Blay JY.ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts.Gastrointestinal stromal tumours:ESMO clinical practice guidelines for diagnosis，treatment and follow-up〔J〕.Ann Oncol，2010，21(Suppl 5):98.

［11］Miranda ME，Alberti LR，Tatsuo ES，et al.Gastrointestinal stromal tumor of the stomach in a child with a 3-year followup period-Case report〔J〕.Int J Surg Case Rep，2011，2:114.

［12］Agaimy A，Wünsch PH，Sobin LH，et al.Occurrence of other malignancies in patients with gastrointestinal stromal tumors〔J〕.Semin Diagn Pathol，2006，23(2):120.

［13］Liszka L，Zielinska-Pajak E，Pajak J，et al.Coexistence of gastrointestinal stromal tumors with other neoplasms〔J〕.J Gastroenterol，2007，42:641.

［14］Melis M，Choi EA，Anders R，et al.Synchronous colorectal adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor(GIST)〔J〕.Int J Colorectal Dis，2007，22:109.

［15］Luo TY，Itai Y，Eguchi N，et al.Von Meyenburg complexes of the liver:imaging findings〔J〕.J Comput Assist Tomogr，1998，22:372.

［16］李 劍，左 敏，彭樹松，等.肝內(nèi)膽管腺瘤臨床病理觀察〔J〕.診斷病理學(xué)雜志，2011，18(4):272.

［17］Chamlou R，Matos C，Nagy N，et al.Pitfalls on frozen section of a hepatic lesion in the management of a pancreatic tumor〔J〕.Surgery，2003，133:599.

［18］Boris Guiu，Séverine Guiu，Romaric Loffroy，et al.Multiple biliary hamartomas mimicking diffuse liver metastases〔J〕.Dig Surg，2009，26:209.

［19］Yasuhiko Nagano，Kenichi Matsuo，Katsuya Gorai，et al.B-ile duct hamartomas(von Mayenburg complexes)mimicking liver metastases from bile duct cancer:MRC findings〔J〕.World J Gastroenterol，2006，12(8):1321.

［20］張 高，霍 丹，馬玉芳，等.殘胃腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化合并間質(zhì)瘤1例〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011，13(12):95.

［21］任 輝，莊 倩.食管類癌合并賁門腺癌1例〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2001，6(3):238.