藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市藥品監(jiān)督管理局（100053）叢駱駱 等

（接5月上）

3.抽查物料進(jìn)廠檢驗(yàn)記錄，確認(rèn)是否嚴(yán)格按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)并出具報(bào)告。抽查企業(yè)留存的生產(chǎn)供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告，確認(rèn)檢驗(yàn)項(xiàng)目和結(jié)果符合相應(yīng)的法定標(biāo)準(zhǔn)要求。

無菌藥品

無菌藥品包括無菌制劑和無菌原料藥，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在必要時(shí)應(yīng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。應(yīng)查看物料的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求和中間控制方法，評(píng)估物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度制定的合理性和充分性。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第11條、25條和26條的規(guī)定。

1.非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其他材料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第一百零三條 應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。

物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。

1.對(duì)物料應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。

1.1 查看物料的相關(guān)管理規(guī)定、操作規(guī)程和記錄，確認(rèn)是否涵蓋以下所有環(huán)節(jié)。

—— 庫房環(huán)節(jié)：物料接收、請(qǐng)驗(yàn)、取樣、放行/拒收、儲(chǔ)存、發(fā)放（至生產(chǎn)）。

—— 生產(chǎn)部門相關(guān)環(huán)節(jié)：物料領(lǐng)?。◤膸旆浚④囬g暫存、稱量配（備）料、暫存（待投料）。

—— 不合格的物料：儲(chǔ)存、處理（銷毀或退貨等）。

1.2 通過核對(duì)，確認(rèn)操作規(guī)程是否反映管理規(guī)定的要求，記錄是否反映操作規(guī)程的執(zhí)行情況，記錄內(nèi)容是否涵蓋了各環(huán)節(jié)的重要操作、過程、發(fā)生時(shí)間、參與人員、相關(guān)的數(shù)據(jù)（如數(shù)量、重量、體積）、現(xiàn)象（如是否發(fā)現(xiàn)包裝破損、物料信息與訂單不符等）或結(jié)論（如是否來自合格供應(yīng)商、是否符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)）。

1.3 查看物料（接收后）被賦予的信息標(biāo)識(shí)，確認(rèn)是否包括內(nèi)部編碼、批號(hào)、質(zhì)量狀態(tài)（待驗(yàn)、合格、不合格）、取樣痕跡（取樣證、封口處理方式）、取樣件數(shù)是否符合要求等。

1.4 檢查儲(chǔ)存條件、物料復(fù)驗(yàn)、取樣封口的相關(guān)規(guī)定和要求、出現(xiàn)偏差后的相關(guān)處理程序。

1.5 通過查看相關(guān)文件記錄，考察物料管理的有效性及可追溯性。

—— 每批物料的庫房臺(tái)賬和貨位信息標(biāo)識(shí)，歷史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查詢、及時(shí)更新、與實(shí)物相符。

—— 相關(guān)文件記錄是否保存足夠長的年限，以便開展與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的調(diào)查追溯。

1.6 查看不合格物料的處理程序和實(shí)際處理情況，確認(rèn)是否單獨(dú)存放、有物理隔離（如專庫上鎖），及時(shí)按規(guī)定處理（如銷毀）并有記錄。

2.對(duì)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。

對(duì)于生產(chǎn)周期中需要把中間產(chǎn)品和待包裝品移交到庫房進(jìn)行暫存或寄庫，以備后續(xù)生產(chǎn)的。

2.1 查看中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品庫存管理（如涉及）規(guī)程、操作規(guī)程和記錄，確認(rèn)是否涵蓋以下所有必要的環(huán)節(jié)。

—— 生產(chǎn)部門：將中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品移交至庫房。

—— 庫房：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品接收（從生產(chǎn)部門，入庫或寄庫）、儲(chǔ)存、發(fā)放（至生產(chǎn)或包裝）。

—— 不合格的中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品：接收、儲(chǔ)存、處理（銷毀或返工等）。

2.2 通過核對(duì)，確認(rèn)操作規(guī)程是否反映管理規(guī)定的要求，記錄是否反映操作規(guī)程的執(zhí)行情況，涵蓋了各環(huán)節(jié)的重要操作、過程、發(fā)生時(shí)間、參與人員、相關(guān)的數(shù)據(jù)（如數(shù)量）等。

2.3 通過查看相關(guān)文件記錄，考察中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品（包括不合格品）庫存管理（如涉及）的有效性及可追溯性。

—— 對(duì)每批中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果和放行審核意見（如涉及）是否進(jìn)行了確認(rèn)，確保中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品放行后方可流入下一環(huán)節(jié)。

—— 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的庫存臺(tái)賬和貨位信息標(biāo)識(shí)，歷史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查詢、及時(shí)更新、與實(shí)物相符。

—— 相關(guān)文件記錄是否保存足夠長的年限，以便開展與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的調(diào)查追溯。

2.4 查看不合格中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的處理程序和實(shí)際處理情況，確認(rèn)是否單獨(dú)存放、有物理隔離（如專庫上鎖），及時(shí)按規(guī)定處理（如銷毀）并有記錄。3.對(duì)成品應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。

3.1 查看產(chǎn)成品及退貨/召回產(chǎn)品庫存管理規(guī)程、操作規(guī)程和記錄，確認(rèn)是否涵蓋以下所有環(huán)節(jié)。

—— 生產(chǎn)部門：將成品移交至庫房。

—— 庫房：成品接收（從生產(chǎn)部門，入庫或寄庫）、儲(chǔ)存、發(fā)貨。

—— 退貨或召回產(chǎn)品：接收、儲(chǔ)存、處理（如銷毀）。

3.2 通過核對(duì)，確認(rèn)操作規(guī)程是否反映管理規(guī)程的要求，記錄是否反映操作規(guī)程的執(zhí)行情況，涵蓋了各環(huán)節(jié)的重要操作、過程、發(fā)生時(shí)間、參與人員、相關(guān)的數(shù)據(jù)（如數(shù)量）等。

3.3 通過查看相關(guān)文件記錄，考察產(chǎn)成品及退貨/召回產(chǎn)品庫存管理的有效性及可追溯性。

—— 對(duì)每批成品檢驗(yàn)結(jié)果和放行審核意見是否進(jìn)行了確認(rèn)，確保產(chǎn)品放行后方可銷售。

—— 產(chǎn)成品及退貨/召回產(chǎn)品的庫房臺(tái)賬和貨位信息標(biāo)識(shí)，歷史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查詢、及時(shí)更新、與實(shí)物相符。

—— 相關(guān)文件記錄是否保存足夠長的年限，以便開展與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的調(diào)查追溯。

3.4 查看不合格產(chǎn)品的處理程序和實(shí)際處理情況，確認(rèn)是否單獨(dú)存放、有物理隔離（如專庫上鎖），及時(shí)按規(guī)定處理（如銷毀）并有記錄。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第12～19條的規(guī)定要求。

1.進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)取樣（或檢驗(yàn)合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯(cuò)放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。

2.采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染。

3.大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

4.應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來替代其它項(xiàng)目的測試。

5.工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄。

6.應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性。

7.可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識(shí)，并在開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。

8.必要時(shí)（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評(píng)估物料的質(zhì)量，確定其適用性。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第34～37條和第39～42條的要求。

1.生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫系統(tǒng)（原始細(xì)胞庫、主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫）。細(xì)胞庫系統(tǒng)的建立、維護(hù)和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。

2.生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)（原始種子批、主代種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護(hù)、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》的要求。

3.應(yīng)當(dāng)通過連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫的適用性。種子批和細(xì)胞庫建立、保存和使用的方式，應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險(xiǎn)。

4.種子批或細(xì)胞庫和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。

5.在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)批準(zhǔn)的人員才能進(jìn)行種子批和細(xì)胞庫操作。未經(jīng)批準(zhǔn)不得接觸種子批和細(xì)胞庫。

6.種子批與細(xì)胞庫的來源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當(dāng)有記錄。儲(chǔ)藏容器應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)溫度下保存，并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫的溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫存臺(tái)賬應(yīng)當(dāng)長期保存。

7.不同種子批或細(xì)胞庫的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯(cuò)、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點(diǎn)分別保存，避免丟失。

8.在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)一致；主代細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)一致。一旦取出使用，不得再返回庫內(nèi)貯存。

中藥制劑

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“中藥制劑”附錄第3條、第22條、第28條和第41條的要求。

1.中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。

2.貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)定期養(yǎng)護(hù)管理，倉庫應(yīng)當(dāng)保持空氣流通，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護(hù)方法，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動(dòng)物等進(jìn)入，防止任何動(dòng)物隨中藥材和中藥飲片帶入倉儲(chǔ)區(qū)而造成污染和交叉污染。

（未完待續(xù)）