繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的實驗室檢查

王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗科，湖南長沙410011)

·述評·

繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的實驗室檢查

王繼貴

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗科，湖南長沙410011)

骨質(zhì)疏松分為原發(fā)性和繼發(fā)型。導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病有許多種，本文闡述了證實這些疾病診斷的一些試驗?；A(chǔ)狀況的治療可以改善骨的量和/或質(zhì)，且降低骨折的危險性。

骨質(zhì)疏松；實驗室檢查；骨折危險性

骨質(zhì)疏松分為原發(fā)性和繼發(fā)型，所有的骨質(zhì)疏松病人都應(yīng)測定25-羥維生素D、血清和尿鈣、全血細(xì)胞計數(shù)以及腎功能的某些評價。原發(fā)性骨質(zhì)疏松進一步分為1型和2型。1型發(fā)生在50到70歲之間的人群中，是絕經(jīng)后婦女最常見的骨質(zhì)疏松，同雌激素喪失明顯有關(guān)；2型發(fā)生在70歲以上的病人中，2型原發(fā)性骨質(zhì)疏松的實驗室檢查是極少的，導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病多種多樣，證實這些基礎(chǔ)疾病的診斷，給予足夠的治療，可以改善骨量和/或質(zhì)，以減少骨折的危險性。

1 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的內(nèi)分泌原因

某些繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，如用藥所致，有時將不需要作實驗室檢查，因為由病史及物理檢查即可作出診斷。例如糖皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，是由于口服糖皮質(zhì)類固醇激素(潑尼松)治療，而不是內(nèi)源性的。至于其他一些可能的繼發(fā)原因，常常需要作實驗室研究。

1.1 性腺功能障礙性疾病性腺機能減退能降低峰骨量和/或隨著年齡的增長，骨喪失增加。有時臨床診斷能滿足需要，不再需要實驗室檢查。實驗室測定可以幫助診斷或評價雌激素(Estrogen,E)水平，但是對于骨并發(fā)癥，通常不需要實驗室檢查。盡管如此，有不能解釋的性腺機能低下的病人，需要評價。對于婦女，測定雌二醇(Estradiol,E2)及促性腺激素黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(Follicle stimulating hormone,FSH)，將使診斷明確，以決定性腺機能低下是原發(fā)性的或繼發(fā)性的，例如，自身免疫性卵巢過早衰退，其特征是血清E2降低，而LH和FSH升高。同樣，原發(fā)性睪丸衰退的男性，血清睪酮(Testosterone,T)濃度將下降，LH和FSH增加。在一個有垂體腫瘤的個體，性類固醇水平降低，將伴隨有正?；虻退降腖H和FSH。對于睪丸功能的評價，依賴于準(zhǔn)確測定血清睪酮濃度。Bhasin等[1]用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法研究了456例非肥胖的健康男性(年齡19～40歲)血清睪酮的參考范圍，總睪酮為(723.8±221.1)ng/ dl，游離睪酮為(141.8±45.0)pg/ml。Mazer[2]報告一種新的電子制表軟件用于計算血清游離睪酮、二羥睪酮、雌二醇、雌酮和皮質(zhì)醇濃度。建立了最佳和標(biāo)準(zhǔn)化的性腺生成障礙性疾病的評價方法。

1.2 甲狀腺疾病甲狀腺機能亢進增加骨轉(zhuǎn)化(Bone turnover)，骨量降低。有研究[3]顯示：未經(jīng)治療的甲狀腺機能亢進的病人骨礦物質(zhì)密度(Bone mineral density，BMD)顯著降低，治療后BMD顯著增加，1～4年甚至?xí)贿^性高出正常水平，診斷時年齡越大，臀部骨折的危險性越大，即使不抗骨質(zhì)疏松治療，甲狀腺機能恢復(fù)正常后，BMD也會恢復(fù)正常水平。

血清促甲狀腺激素(Thyrotropin,TSH)被認(rèn)為是最好的甲狀腺功能的過篩試驗，需要測定游離甲狀腺激素(FT4)或總甲狀腺素加甲狀腺結(jié)合蛋白(通常為T3樹脂攝取試驗)，以確定甲狀腺機能亢進的診斷。

1.3 腎上腺疾病骨質(zhì)疏松和骨折是糖皮質(zhì)激素治療炎性疾病時一種常見并發(fā)癥[4]。在大多數(shù)病人中，是由外源性口服糖皮質(zhì)激素治療引起；但是少數(shù)皮質(zhì)醇增多癥病例可能是由于腎上腺腫瘤或癌、分泌ACTH的垂體腫瘤所致。用24h尿測定游離皮質(zhì)醇或地塞米松試驗，即可確定診斷糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)，男性發(fā)生骨折大約比女性晚10年，對于男性骨質(zhì)疏松的危險性受到較少的重視。在男性和女性中評價GIOP是類似的，大多數(shù)GIOP的現(xiàn)代治療研究[4]已包括男性。美國FDA已批準(zhǔn)胺丁羥磷酸鹽(Alendronate)、利塞磷酸鹽(Risedronate)和唑來磷酸(Zoledronic acid)用于男性GIPO的治療。在36個月的特立帕肽(Teriparatide)和胺丁羥磷酸鹽的臨床試驗中，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)特立帕肽用于男性和婦女的GIOP治療。

1.4 甲狀旁腺疾病有甲狀旁腺機能亢進的病人，應(yīng)在疾病過程中盡早測定血清鈣和血清甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)進行診斷。某些病人出現(xiàn)各種骨異常，如骨質(zhì)疏松。盡管如此，低骨量仍是甲狀旁腺機能亢進手術(shù)治療的一個指征[5]。應(yīng)當(dāng)注意，循環(huán)血清鈣結(jié)合到血清白蛋白上，血清白蛋白每降低1g/dl，血清鈣則升高0.8mg/dl，如果血清白蛋白降低，必須計算校正的血清鈣。因為PTH中1～84個氨基酸的碎片可與用在各種試驗中的抗體相互作用，使結(jié)果失真。較新的標(biāo)準(zhǔn)的PTH試驗，可滿足臨床應(yīng)用，它不能測定7～84位PTH碎片[6]。如果25-羥維生素D水平顯著降低的話，在補充維生素D后應(yīng)測定PTH和血清鈣。

1.5 糖尿病和骨質(zhì)疏松1型和2型糖尿病兩者同骨折的危險性增加都有關(guān)系。已完全確定骨質(zhì)疏松和糖尿病是普遍存在的疾病，同發(fā)病率和死亡率有顯著的關(guān)系[7]。最近有資料提示糖尿病和并發(fā)癥可能有害于骨健康，糖尿病治療中用的藥物噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones)也能引起骨喪失和增加骨折的危險性。目前，對這種病人尚無特殊的實驗室檢查，雖然空腹血糖和餐后2h血糖水平及糖化Hb是標(biāo)準(zhǔn)的試驗用于糖尿病的診斷和治療監(jiān)測。

2 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的胃腸原因

有幾種胃腸疾病的病人，骨折的危險性增加。在這個大量人群研究中[8]，慢性胰腺炎、胃切除術(shù)、乳糜瀉和肝硬化骨折的危險性比對照病人增加達(dá)2.5倍。

2.1 胃切除術(shù)嚴(yán)重的消化性潰瘍病，常常用胃切除術(shù)治療，通常是部分胃切除以減少酸的產(chǎn)生，隨之發(fā)生的是鈣和維生素D的吸收障礙，可由血清水平降低及尿鈣排泄減少來證明。有趣的是，用于消化性潰瘍的藥物，特別是質(zhì)子泵抑制劑也與骨折的危險性增加有關(guān)[9]。但是還沒有專門的實驗室檢查能預(yù)測與這種給藥有關(guān)的骨喪失。

2.2 肥胖癥手術(shù)治療肥胖癥減肥治療，常切除部分胃和小腸，以限制營養(yǎng)物的吸收，導(dǎo)致體重喪失。研究證實[10]：肥胖手術(shù)后出現(xiàn)代謝性骨病、骨密度減少，骨量喪失，發(fā)生骨折的危險性增加。血清鈣和維生素D吸收障礙，校正后的血清鈣和25-羥維生素D是這些病人中唯一可作的實驗室檢查。然而，需要較長期的進一步研究，以獲得更充分的資料理解肥胖手術(shù)后的這些變化。

2.3 炎性腸病在Crohn’s病時，可能有嚴(yán)重的吸收障礙，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，有時成為骨軟化。此外，測定校正的血清鈣、25-羥維生素D及尿鈣排泄可能是有幫助的，改善基礎(chǔ)的疾病，常常導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度顯著的改善及實驗室測定值的正?；?。

2.4 胰腺外分泌不足慢性胰腺炎病人或胰腺切除術(shù)后，可能導(dǎo)致脂肪瀉和/或維生素D和鈣吸收障礙及骨質(zhì)疏松性骨折的危險性增加[8]。測定血清淀粉酶和脂肪酶水平可用作胰腺炎的診斷。胰腺炎的改善和/或用胰腺酶治療，以改善腸吸收，將幫助維生素D和鈣水平正?；?。當(dāng)校正血清鈣時，可能是正常的，而尿鈣排泄和25-羥維生素D水平可能降低。胰腺炎的改善和脂肪瀉的停止，應(yīng)當(dāng)改善維生素D和鈣的吸收，但是取決于疾病的時間和嚴(yán)重性。

2.5 肝病和骨質(zhì)疏松膽汁性肝硬化是典型的與骨質(zhì)疏松有關(guān)的肝病，雖然發(fā)病機理仍未確定。骨形成減低是重要的原因，對于膽汁性肝硬化所致的骨質(zhì)疏松沒有可檢查的特殊試驗。對這種狀況通常的實驗室檢查如血清堿性磷酸酶輕度升高，或轉(zhuǎn)氨酶不升高，及存在抗線粒體抗體和抗核抗體[11]。對繼肝病后的診斷是重要的，但是它們不提供關(guān)于與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的特殊信息。慢性活動性肝炎和肝硬化也同低骨量有關(guān)，因此，除臨床病史和檢查之外，肝功能試驗在作這些診斷方面是有幫助的。

2.6 酒精濫用和骨質(zhì)疏松酒精中毒的病人有骨折的危險性，基于許多可能的機制，其中有一些可在實驗室試驗中反映出來。嗜酒者可能有性腺機能減退，是下丘腦垂體性腺生成障礙軸的所有水平受影響所致，這個問題在男人中的研究比女人多，此時血清睪酮水平降低是可能的，促性腺激素LH和FSH水平是變動的。血清25-羥維生素D水平降低是由于缺少飲食攝入，缺少陽光。使用酶誘導(dǎo)的抗驚厥藥物，用于酒精中毒有關(guān)的突然發(fā)作、胰腺炎和/或酒精性肝病的證據(jù)，在標(biāo)準(zhǔn)的實驗室檢查中對這些疾病可以反映出來，血清鈣可以顯示降低，如果白蛋白降低是由于肝合成功能不良，校正后的血清鈣通常是正常的。

2.7 乳糜瀉乳糜瀉(Celiac disease,CD)時的慢性炎癥和吸收不良能引起骨代謝改變和骨礦物質(zhì)喪失，是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的一種可覺察的原因。在西方人群中，患CD者至少有1%[12]。CD又稱非熱帶性口炎性腹瀉或麩膠敏感性腹瀉。兒童和成人均可患此病，臨床表現(xiàn)多種多樣，從很輕的沒有胃腸癥狀，至有嚴(yán)重脂肪瀉的完全的腸吸收不良。在兒童，可有生長遲滯和青春期延遲，由于絨毛萎縮在對麩質(zhì)飲食起反應(yīng)時，引起吸收不良，導(dǎo)致骨生長延遲，維生素D缺乏，甚至骨折。成人也可出現(xiàn)骨折，或骨礦物質(zhì)密度降低及少許胃腸癥狀。小腸活檢可提供明確的診斷。血清學(xué)試驗有發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)的試驗是肌內(nèi)膜IgA抗體及抗人組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶[13]。最近，已發(fā)現(xiàn)抗合成脫酰胺基麩朊肽IgA和IgG抗體能預(yù)測這個疾病的存在[12]。對有低骨量、顯著維生素D缺乏和吸收不良證據(jù)的病人，用乳糜瀉抗體過篩，可得以確定診斷。

2.8 血色沉著病這是相當(dāng)普遍的一種遺傳學(xué)疾病，導(dǎo)致鐵沉積在肝臟和胰腺，垂體前葉也能受鐵過載的影響，導(dǎo)致繼發(fā)性性腺機能減退。對血色沉著病的標(biāo)準(zhǔn)過篩試驗是測定血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白水平[14]。某些病人將需要用肝活檢作染色鐵分析，以證實診斷。

3 骨質(zhì)疏松其他多種多樣的繼發(fā)原因

3.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎能導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍的骨喪失，以及全身的骨骼缺陷。用糖皮質(zhì)激素治療，增加臨床有意義的骨量降低和骨折危險性的發(fā)生率。雖然病史和物理檢查有許多線索可以診斷，血清學(xué)檢查包括測定類風(fēng)濕因子及抗-瓜氨酸蛋白抗體[15]。急性時相反應(yīng)劑如紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)被用于評價該病的活動性。這些試驗對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷和治療是有幫助的。它們對骨質(zhì)疏松的危險性沒有任何直接的影響。然而，大多數(shù)有嚴(yán)重該病的這些病人，需要用強的松治療，將可能導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。

3.2 慢性阻塞性肺病(COPD)COPD同骨質(zhì)疏松強烈地相關(guān)，特別是在男性，可能是由于體力活動減少及抽煙的結(jié)果。對COPD沒有特殊的實驗室檢查，但是血氣分析將可反映此病的嚴(yán)重性，測定PCO2通常將幫助鑒別是否有支氣管炎或肺氣腫。其他肺部疾病，如結(jié)節(jié)病，由于減少體力活動，慢性炎癥和/或用口服糖皮質(zhì)激素治療，也能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松?；顒有越Y(jié)節(jié)病和其他肉芽腫病可產(chǎn)生維生素D過多癥，因為在肉芽腫時不能控制1-α-羥化酶水平，因此，給大多數(shù)有骨質(zhì)疏松的病人補充鈣和維生素D可能增加高尿鈣和高血鈣的危險，欲證實高尿鈣和/或高血鈣是由于病人的結(jié)節(jié)病所引起，需要測定1，25-二羥維生素D。

3.3 多發(fā)性骨髓瘤這種骨癌在X光照片上可看到同脊柱壓縮性骨折的骨質(zhì)疏松相類似，它同骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)難以區(qū)別。一種暗示性的診斷可由Hb及紅細(xì)胞比積水平提供，因為在大多數(shù)骨質(zhì)疏松病人中這些水平是正常的。測定血清和/或尿蛋白電泳是作診斷的標(biāo)準(zhǔn)方法，但是電泳法在敏感度上不能滿足要求。最近，發(fā)展了一種敏感的自動化的免疫試驗，測定血清和尿中游離輕鏈濃度，作為多發(fā)性骨髓瘤時的腫瘤標(biāo)志物[16]，用于鑒別診斷和治療監(jiān)測。

3.4 肥大細(xì)胞增多癥系統(tǒng)的肥大細(xì)胞增多癥總是在骨質(zhì)疏松的鑒別診斷中，病人常出現(xiàn)有風(fēng)疹色點和搔癢癥，除皮膚活檢外，實驗室檢查包括全血細(xì)胞計數(shù)，肝功能試驗以及血清類胰蛋白酶水平。大多數(shù)病人將需作骨髓活檢以證實診斷。這些試驗可確定肥大細(xì)胞增多癥的診斷，但是它們不能決定與此病有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重性。

3.5 藥物導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松有些藥物，增加骨質(zhì)疏松癥的危險性，如苯妥英、苯巴比妥，氨甲酰氮草以及撲癇酮等。抗發(fā)作性藥物，增加維生素D的分解代謝，將導(dǎo)致25-羥維生素D的血清濃度減低，增加骨質(zhì)疏松癥和/或骨軟化的機會。高劑量的L-甲狀腺素導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)化增加和骨喪失。升高血清催乳素的藥物，如大多數(shù)安定類藥物，如酚塞嗪系、氟哌丁苯和氟砜噻噸，可以引起骨質(zhì)疏松。

4 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)及繼發(fā)型，原發(fā)型骨質(zhì)疏松進一步分為1型和2型，1型是絕經(jīng)后婦女最常見的骨質(zhì)疏松，2型發(fā)生在70歲以上的病人。繼發(fā)型骨質(zhì)疏松發(fā)生于各種各樣的疾病之后，少數(shù)藥物治療之后，如長期口服糖皮質(zhì)激素及安定類藥物之后，也可繼發(fā)骨質(zhì)疏松，對這類骨質(zhì)疏松可用多種實驗室檢查對原發(fā)病進行確認(rèn)這是非常重要的，因為對原發(fā)病進行徹底治療，可減少骨質(zhì)疏松引起骨折的危險，經(jīng)由病史和物理檢查只能提供一個線索，實驗室評價對原發(fā)病的診斷將起到重要的作用。

[1]Bhasin S,Pencina M,Jasuja GK,et al.Reference ranges for testosterone in men generated using liquid chromatography tandem mass spectrophotometry in a community-based sample of healthy nonobese young men in the Framingham Heart Study and applied to three geographically distinct cohorts[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(8):2430-2439.

[2]Mazer NA.A novel spreadsheet method for calculating the free serum concentrations of testeosterone,dihydrotesteosterone,estradiol,estrone,and cortisol:with illustrative examples from male and femal populations[J].Steroids,2009,74(6):512-519.

[3]Vestergaard P,Mosekilde L.Hyperthyroidism,bone mineral,and fracture risk-a meta-analysis[J].Thyroid,2003,13(6):585-593.

[4]Adler RA,Hochberg MC.Glucocorticoid-inducecl osteoporosis in men[J].J Endocrinol Invest,2011,34(6):481-484.

[5]Bilezikian JP,Khan AA,Potts Jr JT.Third International Workshop of the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the third international workshop[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(2):335-339.

[6]Sturgeon CM,Sprague SM,Metcalfe W.Variation in parathyroid hormone immunoassay results-a critical governance issue in the managernent of chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant, 2011,26(11):3440-3445.

[7]Kurra S,Siris E.Diabetes and bone health:the relationship between diabetes and osteoporsis-associated fractures[J].Diabetes Metab Res Rev,2011,27(5):430-435.

[8]Tignor AS,Wu BU,Whitlock TL.et al.High prevalence of lowtrauma fracture in chronic pancreatitis[J].Am J Gastroenterol, 2010,105(12):2680-2686.

[9]Fournier MR,Targownik LE,Leslie WD.Proton pump inhibitor, osteoporosis,and osteoporosis-related fractures[J].Maturitas,2009, 64(1):9-13.

[10]Viegas M,Vasconcelos RS,Neves AP,et al.Bariatric surgery and bone metabolism:a systematic review[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2010,54(2):158-163.

[11]Su CW,Chan CC,Hung HH,et al.Predictive value of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio for hepatic firbrosis and clinical adverse outcomes in patients with primary biliary cirrhosis[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(9):876-883.

[12]Rozenberg O,Lerner A,Pacht A,et al.A new algorithm for the diagnosis of celiac disease[J].Cell Mol Immunol,2011,8(2):146-149.

[13]Evans KE,Sanders DS.What is the use of biopsy and antibodies in celiac disease diagnosis?[J].J Intern Med,2011,269(6):572-581.

[14]Moyer TP,Highsmith WE,Smyrk TC,et al.Hereditary hemochromatosis:laboratory evaluation[J].Clin chim Acta,2011,412(17-18):1485-1492.

[15]Carmona L,Cross M,Williams B,et al.Rheumatoid arthritis[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol,2010,24(6):733-745.

[16]Kang SY,Suh JT,Lee HJ,et al.Clinical usefulness of free light chain concentration as a tumor marker in multiple myeloma[J]. Ann Hematol,2005,84(9):588-593.

Laboratory testing in secondary osteoporosis

WANG Jigui.The Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011,China

Osteoporosis has been classfied into primary and secondary forms.There are a wide variety of disorders that lead to secondary osteoporosis.This review elaborates on the tests that confirm these diagnoses.Treatment of an underlying condition may improve bone quantity and/or quality and decrease fracture risk.

Osteoporosis;Laboratory testing;Fracture risk

R783.4,R446

A

1674-1129(2013)03-0201-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2013.03.001

王繼貴，男，1937年出生，主任檢驗師，從事檢驗醫(yī)學(xué)專業(yè)，研究方向為臨床生化。