抗腫瘤病毒Ⅰ期臨床試驗中的觀察與護理

顧瓊華

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032)

根據(jù)聯(lián)合國2008年發(fā)布的World Population Prospects，對中國未來20年內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)病數(shù)和病死數(shù)進行預測:在未來20年內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)病數(shù)和病死數(shù)均呈現(xiàn)上升趨勢，每10年發(fā)病數(shù)和病死數(shù)將各增加約100萬例。2010年發(fā)病例數(shù)接近300萬，預計2030年發(fā)病例數(shù)將接近500萬［1］。惡性腫瘤已嚴重威脅人類生命，目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對實體瘤療效較差、毒副作用大、容易產(chǎn)生多藥耐藥性等缺點。因此，研究療效好，不良反應小的抗腫瘤藥物仍然是新藥研究的熱點之一。重組人粒-單系集落利激因子(human ranulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)單純皰疹病毒注射液(Orien X 010)是一個以基因改造的HSV-1為載體變構的基因治療藥物。該藥在腫瘤部位注射給藥后，通過2條途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。特異性“溶瘤”殺死腫瘤細胞;病毒載體在腫瘤部位產(chǎn)生高濃度GM-CSF增強機體抗腫瘤免疫功能，發(fā)揮“旁殺效應”，對遠端的轉移瘤產(chǎn)生抑制效果。試驗方案通過倫理審核，我科于2012年5—10月對7例志愿腫瘤患者進行Orien X 010Ⅰ期臨床試驗，取得較滿意的護理反饋，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 對象 2012年5—10月參與臨床試驗的志愿腫瘤患者7例，男3例，女4例;病種包括皮膚T淋巴細胞瘤、腺樣囊性癌和皮膚間變大細胞淋巴瘤等，均為明確診斷的晚期惡性腫瘤患者。ECOG評分0～2分，預計生存期在3個月以上。

1.2 藥物配制 藥品存放于低于-18℃溫度的冰箱，避光儲存。藥品配置前設置恒溫水浴箱水溫溫度至37℃，將藥物從冰箱中取出，置于水浴箱中，期間可用手輕輕晃動瓶體，加速其復溶，水浴時間約10～15s。待試驗藥物完全融化，取出后立即使用。如需要放置備用，應置于4℃冰箱保存，并在3h之內(nèi)使用。

1.3 用藥條件 單純皰疹病毒注射液是變構后的基因藥物，其載體是用從中國人患者口腔所分泌的野生單純皰疹病毒1型，重組后的病毒載體的生存特性并無改變。單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)是人類病毒感染性疾病中最常見的病毒，人群中HSV感染非常普遍，經(jīng)統(tǒng)計感染率在90%以上［2］。由于HSV-1具有嗜神經(jīng)、潛伏感染和復活的特性，因此，過去曾經(jīng)感染過(隱性或顯性)HSV-1的人群，即血清流行病學調查HSV-1Ig抗體陽性者，當在某些因素的刺激下可再次激活，引起各種疾病。所以，做好預防HSV-1感染顯得尤為重要。目前對HSV-I感染的控制尚無特異性的方法，避免密切接觸患者、普及衛(wèi)生知識水平則成為預防控制HSV-I感染的主要方法［3］。由于晚期腫瘤患者免疫力低下，故國家食品藥品管理監(jiān)督管理局要求本次試驗必須在隔離病房內(nèi)進行。

1.4 操作過程 此藥為瘤內(nèi)注射給藥，醫(yī)師操作，護士予以必要的配合。試驗藥物的注射體積可視靶病灶的大小決定，病灶體積 ＜1.5cm3，注射 1mL;1.5～2.5cm3，最多注射 2mL，＞5cm3，最多注射5mL。根據(jù)注射病灶的實際情況盡可能沿病灶內(nèi)2～4個軌跡注射，以使藥物均勻分布到腫瘤組織中，并盡量避免藥物由注射孔流出?？蛇x擇單個或多個靶病灶進行注射。

2 結果

7例受試者末次給藥后28 d接受CT或MRI檢查以評價注射療效和腫瘤進展情況，其中3例患者病情穩(wěn)定，4例疾病進展。用藥24h后在注射部位表面皮膚/黏膜檢測OrienX010活性均為陰性。受試者治療期間出現(xiàn)發(fā)熱反應及注射部位皮膚潰破，按試驗方案處理后緩解。隔離期間均未發(fā)生接觸感染。

3 護理

3.1 心理護理 腫瘤晚期患者常伴有焦慮、恐懼的心理狀態(tài)，加之參加抗腫瘤病毒藥物臨床試驗需要隔離用藥，內(nèi)心充滿疑惑不安。落實切實可行的護理措施以穩(wěn)定患者情緒:①護士應具有高度的責任心，耐心細致的為患者提供臨床試驗資料和信息，讓其充分了解試驗目的和方法。②建立和諧的護患關系，了解患者及家屬的思想顧慮并予以疏導。③主動詢問受試者用藥反應并積極處理，避免因藥物反應引起的不適降低患者的依從性。④隔離期間為患者準備書籍、電視等設備，適時娛樂以緩解患者孤獨、緊張的情緒反應。⑤家庭支持:鼓勵家屬與患者每日定時通電話進行交流，給予其精神鼓勵，情感支持。

3.2 飲食護理 惡性腫瘤是一個慢性消耗性疾病，臨床上有40%～80%的癌癥患者伴有不同程度的營養(yǎng)不良，故加強營養(yǎng)對患者極為重要［4］。鼓勵患者做到:①清淡易消化飲食，多食新鮮蔬菜水果、豆類等植物性膳食。②注意烹調食物的色香味，宜吃煮、燉、蒸等易消化的食物，以利消化。③高蛋白高熱量飲食:由于癌癥患者體內(nèi)蛋白質分解高，合成代謝功能低，處于負氮平衡狀態(tài)，故對蛋白質的需求量增加，進食應以優(yōu)質蛋白為主，如雞蛋、肉類等，還可以補充一些高熱量的水果，如香蕉、芒果。

3.3 病情觀察 Ⅰ期臨床試驗是藥物首次在人體的試驗，僅有動物藥效學及毒理學研究資料，而人與動物之間存在種屬差異，人們對其可能出現(xiàn)的不良反應尚缺乏了解［5］。本試驗不僅探索藥物最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)及劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)，還要評價此藥的人體安全性及生物安全性，為Ⅱ期試驗提供依據(jù)，故病情觀察十分重要。①隔離用藥期間護士每小時巡視病房，主動詢問患者反應。②按時測量體溫及生命體征，有異常及時匯報醫(yī)師，按試驗要求處理。③觀察注射局部皮膚變化，有無滲液、紅腫和潰破等情況。7例受試者中有1例注射抗腫瘤病毒后局部腫瘤增大潰破，予以抗感染及換藥后效果不佳，評定為PD出組，改用GDP方案化療。護士及時觀察并將病情變化上報告給研究者，能為藥物安全性評價提供真實依據(jù)。

3.4 隔離防護

3.4.1 受試患者的安置 用藥期間安置在單人病室，若多位患者同時用藥，將受試者集中于同病室隔離，病室門口懸掛醒目接觸隔離標識。護理用品如血壓計、注射盤、體溫計等放于房間內(nèi)，專人使用;衛(wèi)生間單獨使用。

3.4.2 隔離前宣教 護士與受試者及家屬耐心解釋，使其理解隔離的目的及意義，以獲得良好的依從性。建議隔離期間盡量使用一次性的生活用品，穿著柔軟透氣的棉質舊衣，以方便丟棄;手機等難以消毒的物品用塑料自封袋包裹使用。

3.4.3 隔離單元的設置 床頭懸掛接觸隔離標志，床邊、病室入口處設快速手消毒液，病室內(nèi)按需備隔離衣、手套和護目鏡等防護用品，患者產(chǎn)生的醫(yī)療廢物應當使用雙層專用包裝袋，并就地密封。

3.4.4 受試患者的診療 設專組醫(yī)師診療，每日查房嚴格按照先后順序進行:先查普通患者，最后查隔離用藥患者，不得逆行。

3.4.5 工作人員防護 ①進入隔離病室須戴N95醫(yī)用防護口罩，其對非油性顆粒物具有至少≥95%有效過濾率，具有阻隔血液和其他傳染性飛濺物的作用。穿著隔離衣，戴一次性醫(yī)用帽。②接觸受試者的傷口、潰爛面、黏膜、血液、體液、引流液、分泌物、排泄物時，佩戴乳膠醫(yī)用手套;②注射藥液可能引起藥液濺出須戴護目鏡操作。

3.4.6 解除隔離 受試者在用藥后5min及每24小時復查1次注射部位表面皮膚和黏膜的藥物活性，直到該檢測結果為陰性方可解除隔離。具體措施為:①患者用抗菌沐浴露進行淋浴，更衣后出病房。②病房用紫外線燈消毒1 h后開窗通風。③護理用物等用2000 ppm有效氯搽拭消毒。④床單位進行終末消毒。⑤被服類物品應用雙層專用包裝袋就地密封后送消毒室，用2000ppm有效率浸泡2 h后轉送洗衣房處理。⑥患者使用過的一次性生活用品、體溫表等均按感染醫(yī)療廢物標準丟棄，確保無潛在污染物品帶離病房。

3.5 發(fā)熱護理 7例受試者中5例出現(xiàn)發(fā)熱反應，其中最高體溫達39.8℃，考慮為與試驗藥物相關性?？赡転椴《咀饔糜跈C體局部，導致內(nèi)生致熱源(EP)產(chǎn)生后進入體溫調節(jié)中樞所致。落實各項護理措施以緩解不適;①高熱時機體新陳代謝加速，消耗多進食少，體質虛弱，以臥床休息為主。②物理降溫:采用冰袋冷敷或酒精擦浴，同時在足底置熱水袋，減輕腦組織充血，促進散熱，提高舒適度。③藥物處理:物理降溫效果不佳的情況下，采用靜脈輸液、抗菌治療和吲哚美辛納肛等對癥治療后體溫恢復至正常水平。④降溫處理后30min必須復測體溫，觀察脈搏、呼吸和血壓等生命體征變化。

4 正確采集標本

Ⅰ期臨床藥物試驗的樣本質量是獲得試驗數(shù)據(jù)的重要基礎，直接關系到Ⅱ、Ⅲ期的臨床研究進展乃至新藥上市后的安全性。為確保樣本質量，必須嚴格執(zhí)行操作規(guī)范，完整正確的采集樣本。

4.1 皮膚表面擦拭取樣 患者每次腫瘤局部藥物注射消毒后5 min及每24小時于注射病灶處進行病毒擦拭取樣。取1個15mL的無菌離心管，加入1.5 mL生理鹽水備用。取1個滅菌棉拭子，置于上述1.5mL生理鹽水中浸濕，在無菌離心管管壁擠干生理鹽水后取出，反復擦拭注射部位皮膚(注射針眼周邊2 cm)3～4次，擦拭后放置回無菌離心管中，擰緊蓋子，置于4℃冰箱，浸泡20min后送檢。

4.2 血樣標本 主要涉及藥代動力學試驗采血。具有愛傷觀念，為避免反復穿刺給患者造成的痛苦，在密集采血當日給受試者行靜脈留置針穿刺，采血后用10 mL生理鹽水沖洗管路，并用肝素液封管。采集過程嚴格按照試驗方案要求進行，準時、規(guī)范采集血樣，完成樣本處理、儲存和運送工作。

［1］代敏，任建松，李霓，等.中國2008年腫瘤發(fā)病和死亡情況估計及預測［J］.中華流行病學雜志，2012，33(1):57-61.

［2］王潔，李越希，張云.Ⅰ型單純皰疹病毒糖蛋白G基因片段的克隆表達及初步鑒定［J］.中國生物工程雜志，2003，23(6):55-58.

［3］俞蘇蒙，葉曉波，邢云卿，等.新入伍人群單純皰疹病毒I型血清抗體檢測分析［J］.中國皮膚性病學雜志，2010，24(3):225-226.

［4］唐秋君，張利瓊.住院惡性腫瘤患者飲食結構變化的調查［J］.護理學雜志，2011，26(11):79-81.

［5］沈金芳，張忠平，逄曉云，等.藥物不良反應監(jiān)測工作的實施經(jīng)驗［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2006，26(3):333-334.