睡眠呼吸暫停綜合征對肝臟的損傷

高建林

(天津市寶坻區(qū)康復醫(yī)院 天津?qū)氎?301800)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種具有潛在危險的常見疾病，在睡眠呼吸疾病中發(fā)病率最高，其特征是在夜間睡眠過程中反復出現(xiàn)上氣道阻塞而導致間斷發(fā)生的夜間覺醒及血氧飽和度下降[1]。隨著OSAS嚴重程度增加，血清丙氨酸氨基轉移酶及乳酸脫氫酶升高;提示OSAS可能通過間斷缺氧途徑導致肝功能損傷，引起非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[2]。肝臟損傷的嚴重程度與OSAS的低氧負荷程度成正比[3]。

1 OSAS的機制與肝臟損傷的易感性

1.1 OSAS造成機體損害的主要病理生理學基礎 隨著睡眠呼吸暫停發(fā)生過程中出現(xiàn)的反復和間斷的低氧血癥，稱之為間歇低氧(IH)。與廣義的間歇低氧不同，睡眠呼吸暫停模式的IH具有如下特點:正常氧和低氧交替出現(xiàn)，無論低氧程度多么嚴重，低氧解除后都會恢復到正常氧水平;低氧發(fā)生頻率很高，一般在每小時5～100次之間，平均每2～5分鐘就發(fā)生一次;低氧程度嚴重，血氧變化幅度大，最低血氧飽和度可至20%或更低，正常氧與低氧間動脈血氧飽和度之差可達30% ～70%[4]。這些IH的特點是睡眠呼吸暫停綜合征所特有的。人體對任何低氧條件都會發(fā)生損害和適應兩個過程，比較而言IH比持續(xù)低氧難以適應，比持續(xù)低氧損害更為嚴重。典型慢性間歇低氧損傷性反應是OSAS低氧所造成的各個系統(tǒng)綜合性病變的基礎，尤其是中重度OSAS患者，他們體內(nèi)往往存在嚴重的氧化應激反應[5，6]。慢性間歇低氧(CIH)對器官損害的作用過程類似于組織器官的缺血再灌注損傷引起的氧化應激反應，成為睡眠呼吸暫停靶器官損傷的重要機制。

1.2 對肝臟代謝的影響 肝臟作為體內(nèi)代謝的核心器官，肝細胞內(nèi)有很多細胞器，其中線粒體最引人注目[7]。非酒精性肝病患者的肝細胞損傷以線粒體的異常為特征，線粒體損傷是肝細胞損傷的重要原因之一，而線粒體中過量游離脂肪酸(FFA)的氧化是導致線粒體損傷的重要原因[8]。線粒體通過脂肪酸氧化產(chǎn)生ATP，為肝細胞實現(xiàn)多種功能提供能量，此過程中會產(chǎn)生大量的ROS，因此，肝細胞由于在各種代謝過程產(chǎn)生過量的ROS，如果沒有相應的抗氧化機制，就很容易引起肝細胞損傷。相比之下，肝細胞比其他組織的細胞有更多的SOD和過氧化氫酶等，從而具有更強的抗氧化功能。因此肝細胞內(nèi)一旦有活性氧自由基的過量產(chǎn)生和抗氧化機制低下，就容易導致氧化應激狀態(tài)，發(fā)生細胞膜脂質(zhì)過氧化、細胞器功能異常、炎癥反應，甚至出現(xiàn)核的氧化;另一方面，肝臟除有肝細胞外，還有肝竇壁細胞(即Kupffer細胞)、肝竇內(nèi)皮細胞、肝星狀細胞及Pit細胞(NK細胞)，這些細胞對肝細胞的氧化應激有很大影響[9]。因此，有人把肝臟稱為“氧化應激的主要場所”。OSAS的間歇低氧模式以其周期性的低氧/復氧循環(huán)為特點，會引發(fā)系統(tǒng)性的氧化應激反應，而一旦肝臟的氧化/抗氧化機制失去平衡，就有可能對肝臟造成損傷，這是由OSAS的機制和肝細胞自身的特性所決定的。

2 氧化應激與炎癥反應

2.1 引發(fā)全身反應 IH以周期性的再氧合為特征，OSAS發(fā)作時的IH和反復再氧合可導致活性氧自由基的產(chǎn)生，這些活性氧自由基被稱為活性氧簇(ROS)，它們主要產(chǎn)生在再氧合時相中，而后ROS再去影響IH介導的全身和細胞反應，這就是OSAS患者的氧化應激反應。ROS的細胞來源是線粒體電子傳遞鏈和NADPH氧化酶，線粒體復合體I作為IH的潛在靶點，參與了ROS的產(chǎn)生。IH引發(fā)的氧化酶活性上調(diào)也促進了ROS的產(chǎn)生[10]。Lavie指出OSAS患者與反復呼吸暫停有關的低氧類似于缺氧再灌注損傷，會引起氧化應激反應，從而影響能量代謝、氧化還原敏感基因的表達和粘附因子的表達[11]?；钚匝踹^度產(chǎn)生與抗氧化防御機制減弱兩者平衡失調(diào)造成氧化應激的組織損傷。

2.2 ROS與脂質(zhì)過氧化在肝細胞損傷中的重要作用 ROS可直接或間接作用于肝細胞，改變其細胞膜和亞細胞器的結構使其變性、壞死造成肝細胞損傷、壞死、凋亡及肝組織炎癥反應，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)及細胞因子，進一步激活 Kupffer細胞;Kupffer細胞分泌的細胞因子、炎癥介質(zhì)再作用于肝細胞，進一步加重其損傷[12]。

3 間歇低氧對肝臟損害的研究進展

1997 年Henrion首先報道了2例合并低氧性肝炎的OSAS病例[3]，從而將OSAS同肝損傷聯(lián)系起來。2005年 Tanné報道了經(jīng)過肝臟活檢證實的OSAS患者的存在高比例的肝臟損害[13]，包括肝臟轉氨酶的增高、脂肪性肝炎、肝細胞壞死和肝臟的纖維化，分析OSAHS是獨立于肥胖而導致異常肝酶和脂肪型肝炎的獨立危險因素。通過慢性間歇低氧(CIH)大鼠模型實驗，得出不同頻率CIH對大鼠肝臟氧化應激損傷的程度不同，但與頻率不成正比;還有就是Tempol(是一種穩(wěn)定的，相對分子量低的氮氧化合物抗氧化劑)能預防CIH大鼠肝臟氧化應激損傷的發(fā)生[14]。

綜上所述，由于肝臟組織內(nèi)氧化－抗氧化系統(tǒng)的特殊性，OSAS患者的間歇低氧模式會通過氧化應激及一系列的炎癥級聯(lián)反應對肝細胞造成不同程度的損傷，發(fā)生NAFLD，其具體機制至今尚未完全明了，抗氧化劑Tempol能夠預防CIH肝臟氧化應激損傷的發(fā)生，為臨床預防和治療OSAS的肝臟并發(fā)癥的提供新思路。

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