急性冠脈綜合征相關(guān)血清及血漿檢測(cè)標(biāo)志物研究進(jìn)展

孫啟玉,田亞平,賈興旺

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院,北京 100000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

急性冠脈綜合征相關(guān)血清及血漿檢測(cè)標(biāo)志物研究進(jìn)展

孫啟玉1,2,田亞平1,賈興旺1

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院,北京 100000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

急性冠脈綜合征;血清;標(biāo)志物;炎癥

急性冠脈綜合征(ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性心肌梗死(AMI)及不穩(wěn)定型心絞痛。早期檢測(cè)、疾病分級(jí)，對(duì)于降低其發(fā)病率、死亡率具有重要的意義。應(yīng)用血清及血漿指標(biāo),對(duì)于鑒別高風(fēng)險(xiǎn)心血管病人有重要作用。本文對(duì)目前與急性冠脈綜合征有關(guān)的血清及血漿標(biāo)志物進(jìn)行綜述，它們的檢測(cè)能提高診斷準(zhǔn)確度，能夠幫助預(yù)測(cè)急性事件的發(fā)生和預(yù)后情況。

1 與炎癥及斑塊穩(wěn)定性相關(guān)指標(biāo)

1.1 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈染色顯示，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PlA2)存在于有破裂傾向、斑塊薄的纖維帽上，而在早期斑塊中不存在[1]。LP-PLA2主要由吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，然后結(jié)合到各種脂蛋白上，包括LDL中的APOB部位及脂蛋白a。LP-PlA2水解OXLDL中的卵磷脂，產(chǎn)生氧化脂肪酸和有潛在致動(dòng)脈粥樣硬化作用的溶血卵磷脂(lysoPC)[2]。LP-PLA2能夠提供動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥和穩(wěn)定性的信息，是反映血管炎癥的特異指標(biāo)。前瞻性流行病學(xué)研究表明，升高的LP-PLA2水平與心血管事件在統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著聯(lián)系[3]。LP-PlA2能獨(dú)立評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，也可對(duì)預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，與hsCRP聯(lián)合應(yīng)用可以增加對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[4]。尸檢發(fā)現(xiàn)，75%以上的冠心病死亡原因是由于斑塊破裂，血栓形成[1]。新興技術(shù)的出現(xiàn)，如血管內(nèi)超聲(IVUS)、光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(OCT)、頸動(dòng)脈磁共振成像(CMRI)可能會(huì)幫助判斷斑塊組成，進(jìn)行形態(tài)特征的評(píng)估，但這些方法為創(chuàng)傷性或非常昂貴，從而阻礙了它們的廣泛運(yùn)用。能反映有傾向于破裂斑塊的指標(biāo)對(duì)于臨床有重要意義。LP-PlA2有很高的特異性和低生物學(xué)活性，有較好的臨床應(yīng)用前景。

1.2 妊娠相關(guān)血漿蛋白A 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PaPPA)是一種鋅離子依賴性金屬蛋白酶，在動(dòng)脈粥樣硬化破裂及糜爛的不穩(wěn)定斑塊中含量豐富，且集中于偏心性纖維帽的肩部，而穩(wěn)定性斑塊中含量較少。PaPPA的作用模式為裂解胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-4(IGFBP-4)，釋放胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-1)。后者可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥因子釋放、泡沫細(xì)胞增多，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。PaPPA還可促進(jìn)纖維帽內(nèi)膠原纖維和彈力纖維降解，破壞纖維帽結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致斑塊破裂。在不穩(wěn)定心絞痛和AMI中，循環(huán)PaPPA量明顯增高，和CRP成正相關(guān)，而與肌鈣蛋白(Tropoinin)無(wú)關(guān)。PaPPA＞2.9mIU/L預(yù)示心血管疾病發(fā)生死亡、MI或血管再通的幾率增加4.6倍[5]。與CRP相似，PaPPA在非常不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊中表達(dá)，包括頸動(dòng)脈，并能夠預(yù)測(cè)心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)。與CRP不同的是不能預(yù)測(cè)心衰，但是能夠預(yù)測(cè)心肌梗死的發(fā)生和血管再通[6]。臨床上應(yīng)用該指標(biāo)較少，需要進(jìn)一步研究和標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 髓過(guò)氧化物酶 白細(xì)胞內(nèi)的髓過(guò)氧化物酶(MPO)可以激活金屬蛋白酶，使纖溶酶原激活物抑制因子失活。MPO可通過(guò)增大氧化應(yīng)激促進(jìn)動(dòng)脈硬化病變的形成，并影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性，是易損斑塊的一個(gè)炎癥指標(biāo)。有慢性心絞痛的病人循環(huán)中的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的MPO，在ACS發(fā)生以后，MPO顯著下降。AMI時(shí)，MPO早期即達(dá)到峰值，然后隨著時(shí)間延遲而下降，其量和Tropoinin及中性粒細(xì)胞數(shù)量不相關(guān)。它的含量不受纖溶治療影響，能夠預(yù)測(cè)MI 1年后的死亡情況，但不能預(yù)測(cè)心衰[7]。

1.4 Pentraxin3 Pentraxin3(PT3)有兩個(gè)四聚體，由二硫鍵相連，分子量45kDa，和CRP同屬Pentraxin家族成員。在炎癥刺激下，CRP由肝臟產(chǎn)生，這時(shí)PT3已在局部由多種細(xì)胞更快的誘導(dǎo)產(chǎn)生。吞噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞是PT3的主要來(lái)源。內(nèi)皮細(xì)胞、VSMC及成纖維細(xì)胞在一定炎癥刺激下也可產(chǎn)生PT3[8]。中性粒細(xì)胞的顆粒中儲(chǔ)存有PT3，在通過(guò)受體識(shí)別微生物后，PT3被迅速釋放，而PT3缺失的中性粒細(xì)胞不能識(shí)別微生物和吞噬。PT3參與了體液免疫的調(diào)理。PT3在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處強(qiáng)表達(dá)，表明PT3和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān)。也有研究表明，PT3有減輕動(dòng)脈粥樣硬化的作用，和只敲除ApoE的小鼠相比，敲除PT3和ApoE的小鼠有更多炎癥因子的表達(dá)和吞噬細(xì)胞的集聚[13]。PT3能獨(dú)立預(yù)測(cè)ACS或MI后短期不良事件的發(fā)生，其預(yù)測(cè)能力高于CRP。MI時(shí)，PT3在7小時(shí)左右達(dá)到高峰，和CRP無(wú)相關(guān)性[10、11]。由于PT3比CRP有較高的特異性，PT3有望成為新的預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)及疾病分級(jí)指標(biāo)。

2 與壓力有關(guān)指標(biāo)

2.1 血清生長(zhǎng)分化因子-15 血清生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)作為TGF-β超家族成員之一，在正常的成人體內(nèi)，GDF-15的表達(dá)具有明顯的組織特異性，在心臟中的表達(dá)量很低，或幾乎不表達(dá)。缺血或心衰時(shí)，心肌的GDF-15基因可被誘導(dǎo)表達(dá)，可通過(guò)自分泌或旁分泌對(duì)心臟起到保護(hù)作用。目前，還不能明確GDF15作為診斷ACS的指標(biāo)。GDF-15能獨(dú)立預(yù)測(cè)ACS后的不良事件，為病人早期干預(yù)治療提供信息[12]。GDF-15在惡性腫瘤中也明顯增高，缺乏特異性。

2.2 ST2 ST2在結(jié)構(gòu)上具有Toll受體樣結(jié)構(gòu)域，被歸為IL-1受體家族成員，是IL-33的作用靶點(diǎn)。ST2主要表達(dá)于Th2類淋巴細(xì)胞表面和肥大細(xì)胞表面，參與哮喘和其它自身免疫性疾病。ST2在生物力學(xué)作用下可由心肌細(xì)胞分泌。IL-33與ST2作用可以拮抗血管緊張素2，對(duì)心肌有保護(hù)作用，有降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的作用。Aaron等[13]認(rèn)為，ST2對(duì)疑為急性冠脈綜合征的急診患者無(wú)評(píng)價(jià)作用。在AMI后，ST2和NTproBNp能夠預(yù)測(cè)死亡和心衰[4]。把IL-33/ST2作為治療靶點(diǎn)的研究仍在繼續(xù)，ST2有可能為參與炎癥反應(yīng)的巨噬細(xì)胞分泌，對(duì)于其在心肌組織張力改變的特異性需要進(jìn)一步研究。

2.3 內(nèi)皮素1 內(nèi)皮素1(ET1/CTproET1)已被發(fā)現(xiàn)能夠成為預(yù)測(cè)AMI后的死亡和心衰指標(biāo)[15]。ET1主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，也可由血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。ET1對(duì)于梗死是非常不利的，它可以降低冠狀動(dòng)脈血流，增加心源性休克。ET1不穩(wěn)定，常和受體和其它蛋白結(jié)合。CTproET1是由其前體釋放的更穩(wěn)定產(chǎn)物，ET1/ CTproET1的水平升高和AMI后疾病的危險(xiǎn)程度成正比，血漿CTproET1在心肌梗死后第二天達(dá)到高峰[15]。

3 其它

3.1 microRNA 目前，已發(fā)現(xiàn)一系列miroRNA參與心血管疾病的多個(gè)病理過(guò)程，如miR-1、miR-133在心肌細(xì)胞含量豐富，維持分化和增殖的平衡;miR-145、miR-143在平滑肌細(xì)胞豐富表達(dá)，參與其表型轉(zhuǎn)化;內(nèi)皮細(xì)胞中一些miroRNA，尤其是miR-126和細(xì)胞因子的表達(dá)及血管發(fā)生密切相關(guān);miR-208a、miR-208b是心肌特異的miroRNA，和壓力引起心肌肥大有關(guān);一些miroRNA參與了單核細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及炎性因子的釋放。人們正試圖發(fā)現(xiàn)各種不同心血管疾病特異性miroRNA譜，使其成為心血管疾病診斷的有力工具。

Fichtlscherer等人[16]對(duì)冠心病患者檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞富有的miR-126、miR-17、miR-92a、miR-145在血漿含量下降，而心肌富有的miR-133a、miR-208a增高。對(duì)于心肌梗死，已發(fā)現(xiàn)多種miroRNA，如miR-1[17、18]、miR-133[18、19]、miR-328[19]、miR-499[18、20]、miR-208[18]，有可能成為比Tropoinin更早期診斷AMI的指標(biāo)。Widera等人[21]對(duì)444名ACS患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者血漿miR-1、miR-133a、miR-208b含量高于不穩(wěn)定心絞痛患者，但miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-208a、miR-208b、miR-499在兩組患者之間有很大程度的重疊，不能作為鑒別心肌梗死與不穩(wěn)定心絞痛的指標(biāo)。miR-133a與miR-208b 值和ACS后的死亡相關(guān)，但并不能增加hsTnT的預(yù)測(cè)能力。研究對(duì)象及分組的不同，以及miroRNA的多功效，使有關(guān)miroRNA與MI有待于進(jìn)一步研究。最近，Meder等人[22]應(yīng)用全血發(fā)現(xiàn)121種miroRNA表達(dá)異常，其中miR-1291、miR-663b有較高的靈敏性和特異性。miR-30c、miR-145與Tropoinin有很好的相關(guān)性。進(jìn)一步應(yīng)用20種miroRNA聯(lián)合檢測(cè)模式，發(fā)現(xiàn)能提高心肌梗死的檢驗(yàn)效能。

3.2 蛋白質(zhì)組學(xué) 蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)尋找ACS血漿標(biāo)志物方面起重要作用。最近，Darde等人[23]對(duì)ACS患者不同時(shí)間點(diǎn)0d、4d、60d、180d血漿進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有33種蛋白異常表達(dá)，一些蛋白隨著時(shí)間推移呈增加趨勢(shì)，一小部分蛋白在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持變化。這些蛋白可能參與了疾病的病理發(fā)展，其中血清淀粉樣P物質(zhì)(SAP)、運(yùn)甲狀腺素蛋白、原肌球蛋白4(TM4)、補(bǔ)體因子B和H、Hakata抗原等蛋白是新的和ACS有關(guān)蛋白，它們需要進(jìn)一步印證。Haas等人[24]應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)AMI患者血漿進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)合珠蛋白α2基因型及低血漿結(jié)合珠蛋白水平與一年后心衰的發(fā)生密切相關(guān)。一般認(rèn)為高密度脂蛋白(HDL)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有保護(hù)作用，但在炎癥影響下，HDL中的蛋白和磷脂發(fā)生改變，可能具有潛在的致炎作用。Alwaili等[25]對(duì)ACS患者血HDL中的蛋白進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，和炎癥及補(bǔ)體激活有關(guān)蛋白(如SAA、C3)發(fā)生改變, 認(rèn)為對(duì)HDL這個(gè)常用指標(biāo)除了量的測(cè)定外，其結(jié)構(gòu)構(gòu)成的檢測(cè)也是需要的。

盡管有大量新的指標(biāo)出現(xiàn)，我們對(duì)這些指標(biāo)在疾病中確切作用的了解還是有限的。從現(xiàn)在來(lái)看，很難找出某種特定的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展。多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)將提高診斷、疾病分級(jí)和病人預(yù)后的判斷。

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