培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

王曉麗　劉曉文

【摘要】 目的：觀察培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的近期療效和安全性。方法：14例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的ⅢB～I(xiàn)V期非小細(xì)胞肺癌患者，其中腺癌10例，腺鱗癌2例，大細(xì)胞肺癌1例，鱗癌1例，給予培美曲塞500 mg/m2 d1，奈達(dá)鉑25 mg/m2d1～d3方案化療，每21天為一周期，參照WHO標(biāo)準(zhǔn)觀察和評(píng)價(jià)近期客觀療效，至少2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。結(jié)果：14例患者均完成2個(gè)周期以上的化療，都能評(píng)價(jià)客觀療效和藥物的毒副反應(yīng)，其中CR 1例，PR 5例，SD 4例，PD 4例，有效率（CR+PR）42.8%，控制率（DCR）71.4%，主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)以及皮疹、發(fā)熱。結(jié)論：培美曲塞與奈達(dá)鉑聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有較好的療效，并且毒性反應(yīng)低，患者能夠耐受，有較高的安全性，值得在臨床上進(jìn)一步觀察和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 培美曲塞； 奈達(dá)鉑； 非小細(xì)胞肺癌； 療效； 毒副反應(yīng)

肺癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，其中80%為非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是ⅢB～I(xiàn)V期，失去根治機(jī)會(huì)，而化療是部分患者的主要治療手段。本科于2011年1月-2012年5月利用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)化療方案，取得較好療效，且安全性好，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組14例，其中男8例，女6例，年齡25～74歲，平均46.5歲，均經(jīng)病理及細(xì)胞學(xué)檢查確診為ⅢB～I(xiàn)V期 非小細(xì)胞肺癌患者。其中腺癌10例，腺鱗癌2例、大細(xì)胞肺癌1例、鱗癌1例 ，入組時(shí)患者體力狀況KPS評(píng)分≥65分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月以上，并且有螺旋CT可以測(cè)量的客觀病灶（直徑>2 cm）；各項(xiàng)輔助檢查無化療禁忌。其中鱗癌和大細(xì)胞肺癌患者之前應(yīng)用多西地塞聯(lián)合順鉑治療失敗，其他病例在接受治療前未接受過放療及化療。

1.2 治療方案 培美曲塞500 mg/m2加入0.9%氯化鈉100 ml，靜脈滴注15～60 min，d1，奈達(dá)鉑25 mg/m2+0.9%氯化鈉100 ml，靜脈滴注d1～d3。治療前給予應(yīng)用葉酸、維生素B12及地塞米松，每3周重復(fù)，21 d為一周期，治療一周期后就可以評(píng)價(jià)藥物毒性，2個(gè)周期以后評(píng)價(jià)客觀療效，穩(wěn)定及有效病例，繼續(xù)按此方案化療，每2個(gè)周期后重新評(píng)價(jià)療效，最多可達(dá)8周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 主觀療效評(píng)價(jià) 對(duì)于咳嗽、咳痰、咯血、疼痛，根據(jù)有或無（輕或重）來判斷，生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)參考KPS評(píng)分的變化。

1.3.2 客觀療效評(píng)價(jià)及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)根據(jù)WHO評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小，但未達(dá)PR或增加，但未達(dá)PD。病癥進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，以CR+PR為客觀有效率（RR），以CR+PR+SD作為疾病控制率（DCR）。毒副反應(yīng)根據(jù)國(guó)際通用的NCI-CTC 3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 主觀療效 入組14例患者中治療前有咳嗽、咯血、疼痛的患者分別為10例、3例、4例，1個(gè)周期及2個(gè)周期治療后上述癥狀都有減輕，KPS評(píng)價(jià)入組前≥70分為11例，2個(gè)周期化療后≥70分13例。

2.2 客觀療效 全組14例患者均完成2個(gè)周期以上化療，均可進(jìn)行療效及安全評(píng)價(jià)，平均治療4.2周期，其中CR 1例，PR 5例，SD 4例，PD 4例，RR為47.8%（6/14），DCR為71.4%（10/14）。見表1。

2.3 毒副反應(yīng) 培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑方案的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。粒細(xì)胞減少的發(fā)生率達(dá)100%，但多數(shù)為1～2級(jí)，3例粒細(xì)胞減少達(dá)3級(jí)，經(jīng)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子均能恢復(fù)。12例出現(xiàn)皮疹，皮疹均為1～2級(jí)，可自行緩解。10例出現(xiàn)輕度惡心嘔吐反應(yīng)，為1～2級(jí)；2例出現(xiàn)發(fā)熱T<38.0 ℃，用藥后48 h自行恢復(fù)，未出現(xiàn)因不能耐受毒副作用而終止化療的患者。見表2。

3 討論

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，近年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類的健康，各種新藥不斷出現(xiàn)，其中培美曲塞和奈達(dá)鉑就是其中比較有效的藥物。

培美曲塞是人工合成的多靶點(diǎn)抗代謝化療藥物，是葉酸的類似物，通過還原型葉酸載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后對(duì)多個(gè)葉酸依賴酶有很強(qiáng)的抑制作用，包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARTF），可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抗腫瘤的作用。臨床研究表明，培美曲塞可抑制多種腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)，培美曲塞與5-Fu、吉西他濱、鉑類、紫杉醇等多種化療藥物之間有相加或協(xié)同的抗腫瘤作用。培美曲塞的主要毒性為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及皮疹和黏膜炎。臨床研究表明，補(bǔ)充葉酸和維生素B12可以大大減輕培美曲塞引起的骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)，且不影響療效[1]。另外，口服地塞米松可預(yù)防皮疹的發(fā)生。培美曲塞已經(jīng)或獲批準(zhǔn)兩個(gè)適應(yīng)證：（1）作為一線治療藥用于無法手術(shù)或不宜手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤（MPM）；（2）作為晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的二線治療用藥[2]。另外臨床實(shí)踐及研究結(jié)果表明，除了已批準(zhǔn)的兩個(gè)適應(yīng)證外，培美曲塞對(duì)其他多種實(shí)體瘤也有一定的療效。

奈達(dá)鉑是廣譜抗癌藥，是一種療效好、毒副作用少的新一代鉑類抗癌藥，臨床研究證明對(duì)多種實(shí)體瘤有效[3]。作用機(jī)制與順鉑相同，主要是與腫瘤細(xì)胞的DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA的復(fù)制[4]，從而發(fā)揮較廣的抗癌作用，具有治療指數(shù)較高、有效率高、腎毒性和胃腸道毒性較低等特點(diǎn)。與順鉑相比，腎毒性和胃腸毒性較低，且兩者之間無完全交叉耐藥。奈達(dá)鉑還具有使用方便、不需水化等特點(diǎn)，其劑量限制性是骨髓抑制所致的血小板減少。目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證為頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌等實(shí)體瘤。

本次研究均為晚期病例，但有效率仍可達(dá)到47.8%，疾病控制率可達(dá)到71.4%，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、皮疹和胃腸道反應(yīng)，但多在1～2級(jí)。只有3例出現(xiàn)3級(jí)粒細(xì)胞減少，無4級(jí)不良反應(yīng)。對(duì)既往有過化療病史的患者也能耐受，對(duì)既往接受紫杉醇化療的患者，也有一定的療效，但因?yàn)槿虢M病例少，觀察時(shí)間短，觀察結(jié)果可能有一定的偏差。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌，不良反應(yīng)能夠耐受，有效率高，患者生活質(zhì)量有較大的改善，值得臨床進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2012-07-13） （本文編輯：陳丹云）