新型丹皮酚衍生物的合成*

楚小晶，朱瑩瑩，敖桂珍

(蘇州大學醫(yī)學部藥學院，江蘇 蘇州 215123)

丹皮酚(1)是一種天然的酚類化合物，具有抑菌抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、降壓利尿、抗凝血、抗過敏和增強免疫功能等作用，在醫(yī)藥、香料、化工領域應用廣泛［1］。由于1分子中含有酚羥基，熔點低、易揮發(fā)及水溶性差，室溫放置很不穩(wěn)定。非甾體抗炎藥(NSAIDs)臨床應用廣泛，但是長期大劑量服用會引起諸多不良反應，特別是胃腸道副作用。席夫堿具有抑菌抗菌、抗病毒和抗腫瘤等生物作用［2］，丹皮酚席夫堿抑菌活性較1 強［3］。

目前對先導化合物的設計趨向于將多個具有生物活性的藥效結構進行拼合，以期實現(xiàn)活性疊加。本課題組曾將1或去甲丹皮酚分別與阿司匹林、布洛芬或酮洛芬等直接拼合，得到的化合物抗炎活性大為增強［4］，但是在體內(nèi)容易被水解［5，6］。

為了得到抗菌抗炎活性強且并半衰期較長的化合物，本文根據(jù)活性拼接原理，將1通過連接臂［(CH2)n或 NCH2CH2］與 NSAIDs［酮洛芬(Ⅰa)，雙氯芬酸(Ⅰb)和布洛芬(Ⅰc)］偶聯(lián)，合成了8個未見文獻報道丹皮酚衍生物(4a，4b，5a，5b，8，9，11a和 11c，Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR和HR-MS表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT5型顯微熔點儀(溫度未校正);Varian Unity Inova 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Micromass OA-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

10參照文獻［3］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)2-(4-溴丁烷氧基)-4-甲氧基-苯乙酮(3)的合成

在反應瓶中依次加入丙酮20 mL，1 2.5 g(15.06 mmol)，無水 K2CO32.08 g(15.06 mmol)，催化量 KI及 1，4-二溴丁烷 5.46 mL(47.52 mmol)，攪拌下于室溫反應14 h。過濾，濾液蒸干后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得白色固體 3 3.76 g，m.p.51.4 ℃ ～53.0 ℃，產(chǎn)率83.2%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.77 Hz，1H，ArH)，6.53(dd，J=8.79 Hz，1.64 Hz，1H，ArH)，6.43(d，J=1.85 Hz，1H，ArH)，4.08(t，J=5.66 Hz，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.50(t，J=5.98 Hz，2H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.16 ～2.00(m，4H，CH2)。

用類似的方法合成2，6和7，其表征數(shù)據(jù)［7］與Scheme 1預期結構吻合。

(2)4，5，8和9合成(以5a為例)

在反應瓶中依次加入干燥DMF 10 mL，Ⅰa.85 mg(0.33 mmol)，無水 K2CO346 mg(0.33 mmol)及少量KI，攪拌下于室溫反應1 h。加入3 0.1 g(0.33 mmol)，于室溫反應10 h。加水10 mL稀釋，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并有機相，用無水MgSO4干燥，濾液蒸干后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4 ∶1)純化得油狀物5a 0.124 g。

用類似的方法合成無色油狀物4a，4b，5b，8和9。

4a:產(chǎn)率 70.1%;1H NMR δ:7.82(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，7.76(m，4H，ArH)，7.61(d，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.49(m，3H，ArH)，7.39(t，J=7.7 Hz，1H，ArH)，6.50(dd，J=8.8 Hz，2.2 Hz，1H，ArH)，6.32(d，J=2.1 Hz，1H，ArH)，4.31(m，2H，CH2)，3.97(t，J=6.1 Hz，2H，CH2)，3.80(m，4H，CH，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.15(quint，J=6.2 Hz，2H，CH2)，1.54(d，J=7.2 Hz，3H，CH3);HR-MS:Calcd for C28H29O6{［M+H］+}461.196 4，found 461.197 0。

4b:產(chǎn)率 79.3%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.76 Hz，1H，ArH)，7.33(d，J=8.05 Hz，2H，ArH)，7.22(t，J=7.53 Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=7.71 Hz，1H，ArH)，6.95(m，2H，ArH)，6.86(s，1H，NH)，6.52(m，2H，ArH)，6.37(d，J=2.16 Hz，1H，ArH)，4.38(t，J=6.32 Hz，2H，CH2)，4.07(t，J=6.13 Hz，2H，CH2)，3.83(m，5H，CH2，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.23(quint，J=6.20 Hz，2H，CH2);HR-MS:Calcd for C26H28NO5Cl2{［M+H］+}502.118 8，found 502.119 8。

5a:產(chǎn)率 79.6%;1H NMR δ:7.82(d，J=8.76 Hz，1H，ArH)，7.78(m，3H，ArH)，7.66(d，J=7.58 Hz，1H，ArH)，7.57(m，2H，ArH)，7.46(m，3H，ArH)，6.51(dd，J=8.76 Hz，2.21 Hz，1H，ArH)，6.39(d，J=2.15 Hz，1H，ArH)，4.18(t，J=5.44 Hz，2H，CH2)，3.99(t，J=5.32 Hz，2H，CH2)，3.88(m，4H，CH，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，1.88(m，4H，CH2)，1.55(d，J=2.67 Hz，3H，CH3);HRMS:Calcd for C29H31O6{［M+H］+}475.212 1，found 475.209 7。

5b:產(chǎn)率 85.8%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.75 Hz，1H，ArH)，7.34(d，J=8.05 Hz，2H，ArH)，7.22(d，J=7.55 Hz，1H，ArH)，7.12(t，J=7.62 Hz，1H，ArH)，6.97(m，2H，ArH)，6.92(s，1H，NH)，6.52(m，2H，ArH)，6.40(d，J=2.15 Hz，1H，ArH)，4.24(t，J=5.63 Hz，2H，CH2)，4.02(t，J=5.29 Hz，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.81(s，2H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，1.90(m，4H，CH2);HR-MS:Calcd for C27H30NO5Cl2{［M+H］}516.134 5，found 516.131 7。

8:產(chǎn)率 75.6%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.74 Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=7.82 Hz，2H，ArH)，7.05(d，J=7.78 Hz，2H，ArH)，6.52(d，J=8.72 Hz，1H，ArH)，6.32(s，1H，ArH)，4.28(m，2H，CH2)，3.92(t，J=6.11 Hz，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.70(q，J=7.08 Hz，1H，CH)，2.54(s，3H，CH3)，2.41(d，J=7.16 Hz，2H，CH2)，2.12(quint，2H，CH2)，1.89(m，1H，CH)，1.49(d，J=7.14 Hz，3H，CH3)，0.87(d，J=6.61 Hz，6H，CH3);HR-MS:Calcd for C25H33O5{［M+H］+}413.232 8，found 413.232 9。

9:產(chǎn)率 70.6%;1H NMR δ:7.84(d，J=8.74 Hz，1H，ArH)，7.18(d，J=7.82 Hz，2H，ArH)，7.05(d，J=7.78 Hz，2H，ArH)，6.52(d，J=8.72 Hz，1H，ArH)，6.32(s，1H，ArH)，4.28(m，2H，CH2)，3.92(t，J=6.11 Hz，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.70(q，J=7.08 Hz，1H，CH)，2.54(s，3H，CH3)，2.41(d，J=7.16 Hz，2H，CH2)，2.12(m，5H，CH，CH2)，1.49(d，J=7.14 Hz，3H，CH3)，0.87(d，J=6.61 Hz，6H，CH3);HR-MS:Calcd for C26H35O5{［M+H］+}427.248 4，found 427.248 6。

(3)11的合成(以11c為例)

在反應瓶中依次加入布洛芬0.325 g(1.57 mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)0.355 g(1.72 mmol)，催化量對二甲氨基吡啶(DMAP)及干燥THF 10 mL，攪拌使其溶解;分三次加入10 0.3 g(1.43 mmol)，于室溫反應10 h。過濾，濾液蒸干后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得黃綠色晶體 11c 0.54 g。

用類似的方法合成黃綠色針晶11a。

11a:產(chǎn)率 92.0%，m.p.216.2 ℃ ～ 218.1℃;1H NMR δ:7.78(s，1H，ArH)，7.75(m，2H，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.54(d，J=7.89 Hz，1H，ArH)，7.48(t，J=7.42 Hz，2H，ArH)，7.34(t，J=8.39 Hz，2H，ArH)，6.35(d，J=2.46 Hz，1H，ArH)，6.29(dd，J=8.93 Hz，2.54 Hz，1H，ArH)，4.39(t，J=5.53 Hz，2H，CH2)，3.85(m，1H，CH)，3.79(s，3H，CH3)，3.73(t，J=5.47 Hz，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，1.54(d，J=7.18 Hz，3H，CH3);HRMS:Calcd for C27H28NO5{［M+H］+}446.196 7，found 446.195 2。

11c:產(chǎn)率95.1%，234 ℃分解;1H NMR δ:7.33(d，J=8.98 Hz，1H，ArH)，7.17(d，J=8.02 Hz，2H，ArH)，7.01(d，J=7.99 Hz，2H，ArH)，6.39(d，J=2.48 Hz，1H，ArH)，6.30(dd，J=8.96 Hz，2.54 Hz，1H，ArH)，4.37(t，J=5.51 Hz，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，3.72(m，3H，CH，CH2)，2.40(d，J=7.16 Hz，2H，CH2)，2.15(s，3H，CH3)，1.81(m，1H，CH)，1.49(d，J=7.16 Hz，3H，CH3)，0.88(d，J=6.60 Hz，6H，CH3);HR-MS:Calcd for C24H32NO4{［M+H］+}398.223 1，found 398.223 7。

2 結果與討論

4和5的合成是將1和1，3-二溴丙烷或1，4-二溴丁烷在堿性條件下反應生成中間體醚2或3。在堿性條件下，2或3再分別與Ⅰa和Ⅰb進行酯化反應合成得4和5。由于1的酚羥基與鄰位的羰基生成分子內(nèi)氫鍵，形成穩(wěn)定的六元環(huán)，使得酚羥基上進行醚化反應非常困難。實驗結果表明，反應條件稍劇烈(50℃ ～80℃)，1會被氧化，且二溴代烷烴的兩個溴原子會同時被1的羥基取代，生成二醚的副產(chǎn)物，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率很低。因此采用滴加二溴代烴方法，并使其過量，室溫下攪拌，產(chǎn)率提高到70%以上。

8和9的合成開始時采用上述方法，但結果發(fā)現(xiàn)反應不完全，未反應的Ⅰc用弱堿溶液處理，包括K2CO3和三乙胺，均無法將其除去;而用NaOH稀溶液洗滌，則很容易發(fā)生酯分解。最后用柱層析方法將產(chǎn)物純化時，采用多種洗脫劑，因Ⅰc溶解度不好而無法完全除去。因此9的合成改為Ⅰc先與1，4-二溴丁烷在堿性條件下生成中間體6和7，然后再與1在碳酸鉀、碘化鉀存在下于丙酮中反應，得到目標化合物。

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［7］2:白色固體，產(chǎn)率 72.6%，m.p.52.2 ℃ ～53.3℃;1H NMR δ:7.82(d，J=8.72 Hz，1H，ArH)，6.53(dd，J=8.74 Hz，2.21 Hz，1H，ArH)，6.47(d，J=2.07 Hz，1H，ArH)，4.19(t，J=5.84 Hz，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，3.62(t，J=6.34 Hz，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.39(quint，J=6.09 Hz，2H，CH2).6:油狀物，產(chǎn)率 83.0%;1H NMR δ:7.19(d，J=7.80 Hz，2H，ArH)，7.10(d，J=7.91 Hz，2H，ArH)，4.29(m，2H，CH2)，3.70(q，J=7.06 Hz，1H，CH)，3.28(t，J=6.50 Hz，2H，CH2)，2.45(d，J=7.19 Hz，2H，CH2)，2.10(quint，J=6.25 Hz，2H，CH2)，1.84(m，1H，CH)，1.49(d，J=7.17 Hz，3H，CH3)，0.89(d，J=6.61 Hz，6H，CH3).7:油狀物，產(chǎn)率 87.8%;1H NMR δ:7.19(d，J=8.04 Hz，2H，ArH)，7.10(d，J=8.04 Hz，2H，ArH)，4.10(m，2H，CH2)，3.69(q，1H，CH)，3.33(t，J=6.24 Hz，2H，CH2)，2.45(d，J=7.18 Hz，2H，CH2)，1.85(m，5H，CH，CH2)，1.49(d，J=7.17 Hz，3H，CH3)，0.89(d，J=6.61 Hz，6H，CH3).