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      炔醛參與的直接Mannich反應(yīng)*

      2013-03-26 06:02:04黃涌瀾董理進盧曉霞
      合成化學 2013年4期
      關(guān)鍵詞:丙炔淡黃色乙酸

      黃涌瀾,董理進,王 超,盧曉霞,孫 健

      (1.中國科學院成都生物研究所天然產(chǎn)物研究中心,四川成都 610041;2.中國科學院大學,北京 100049)

      Mannich反應(yīng)是一類重要的常規(guī)有機反應(yīng),在形成C-C鍵的同時形成C-N鍵,可方便合成β-氨基羰基類化合物,如 β-氨基酮、酸及酯[1,2]。這些產(chǎn)物是重要的有機合成中間體,廣泛應(yīng)用于材料化學[3,4]和藥物化學[5,6]等領(lǐng)域。

      直接Mannich反應(yīng)通常以酮作為親核試劑即Mannich供體,以醛和胺原位反應(yīng)生成的亞胺作為親電試劑即Mannich受體。過去幾十年來,已發(fā)展出了多種類型的Mannich供體[7],但能直接用于Mannich反應(yīng)的受體卻基本局限于芳香醛及脂肪醛與胺形成的亞胺[8]。α,β-不飽和醛由于易與胺發(fā)生Michael加成而極少用于α,β-不飽和醛的Mannich受體。目前,僅有幾例α,β-不飽和醛參與的直接Mannich反應(yīng)的文獻報道[9~11],而炔醛參與的直接Mannich反應(yīng)目前尚未見文獻報道。

      本文首次報道了在布朗斯特酸催化下,芳基炔醛參與的直接Mannich反應(yīng),較高收率地合成了一系列新型的含有炔基的β-氨基酮化合物(4a~4g)。最佳反應(yīng)條件為:以乙酸(0.08 mmol)為催化劑,THF(2 mL)為溶劑,芳基炔醛(1a~1c,0.4 mmol),脂肪胺(2a,2d,2e,0.8 mmol)與酮(3a,3f,3g,0.8 mmol)于室溫反應(yīng)48 h,4a~4g收率68% ~89%。

      Scheme 1

      1 實驗部分

      1.1 儀器與試劑

      Avance Brucker-600 MHz 型 核 磁 共 振 儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Bio ToF-Q型高分辨質(zhì)譜儀。

      HSGF254型薄層板硅膠,200目~300目,青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

      1.2 4 的合成(以4a)為例

      在厚壁試管中加入苯基丙炔醛(1a)52 mg(0.4 mmol)和 THF 2 mL,攪拌使其溶解;依次加入醋酸4.8 μL(0.08 mmol),芐胺(2a)88 μL(0.8 mmol)及甲基異丙基酮(3a)96 μL(0.8 mmol),于室溫反應(yīng)48 h。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1]純化得4a。用類似方法合成4b~4g。

      4a:淡黃色固體,收率 85%;1H NMR δ:7.36~ 7.38(m,2H),7.22 ~ 7.28(m,7H),7.18(t,J=7.2 Hz,1H),4.00(d,J=12.9 Hz,1H),3.76(d,J=13.0 Hz,1H),3.70(s,1H),2.00(s,3H),1.19(s,3H),1.16(s,3H);13C NMR δ:211.72,139.63,131.75,128.68,128.36,128.33,128.23,127.18,123.12,88.08,85.63,56.67,52.09,51.92,25.35,23.35,19.04;HR-MS(ESI):Calcd for C21H23NONa{[M+Na]+}328.167 2,found 328.167 8。

      4b:淡黃色液體,收率 76%;1H NMR δ:7.38(s,1H),7.30 ~ 7.35(m,4H),7.25(d,J=6.8 Hz,1H),6.57(d,J=3.0 Hz,1H),6.40(s,1H),4.05(d,J=13.0 Hz,1H),3.78 ~3.82(m,2H),2.07(s,3H),1.26(s,3H),1.22(s,3H);13C NMR δ:211.42,143.29,139.40,136.83,128.66,128.30,127.19,114.86,110.82,92.49,75.84,56.78,52.02,51.76,25.31,23.33,19.07;HR-MS(ESI):Calcd for C19H21NO2Na{[M+Na]+}318.147 0,found 318.147 8。

      4c:白色固體,收率 89%;1H NMR δ:7.36(d,J=7.4 Hz,2H),7.32(t,J=7.4 Hz,2H),7.25(d,J=7.0 Hz,1H),7.04(d,J=8.2 Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J=8.3 Hz,1H),4.08(d,J=13.0 Hz,1H),3.90(s,6H),3.83(d,J=13.0 Hz,1H),3.77(s,1H),2.08(s,3H),1.27(s,3H),1.24(s,3H);13C NMR δ:211.82,149.38,148.59,139.59,128.58,128.23,127.07,124.96,115.20,114.32,110.96,86.31,85.43,56.60,55.90,55.88,52.01,51.90,25.27,23.29,18.93;HR-MS(ESI):Calcd for C23H27NO3Na{[M+Na]+}388.188 9,found 388.189 6。

      4d:淡黃色液體,收率 79%;1H NMR δ:7.01(d,J=8.2 Hz,1H),6.90(s,1H),6.79(d,J=8.3 Hz,1H),3.88(s,6H),3.78(s,1H),2.94(m,1H),2.55(dd,J=11.4 Hz,7.0 Hz,1H),2.19(s,3H),1.35 ~1.41(m,4H),1.32(s,3H),1.24(s,3H),0.91(t,J=9.0 Hz,3H);13C NMR δ:212.05,149.40,148.67,124.93,115.43,114.44,111.06,87.00,84.97,57.73,55.93,51.99,48.25,32.01,25.54,23.29,20.43,19.00,13.95;HR-MS(ESI):Calcd for C20H29NO3Na{[M+Na]+}354.2045,found 354.204 8。

      4e:淡黃色固體,收率 67%;1H NMR δ:7.02(d,J=8.2 Hz,1H),6.90(s,1H),6.79(d,J=8.3 Hz,1H),5.90 ~ 5.83(m,1H),5.23(d,J=17.1 Hz,1H),5.11(d,J=10.2 Hz,1H),3.88(s,6H),3.81(s,1H),3.53(m,1H),3.28(m,1H),2.18(s,3H),1.27(s,3H),1.25(s,3H);13C NMR δ:211.95,149.36,148.59,136.36,129.96,124.92,116.57,115.23,114.30,110.95,86.46,85.24,56.60,55.89,51.88,50.74,29.66,25.54,23.27,19.07;HR-MS(ESI):Calcd for C19H25NO3Na{[M+Na+}338.173 2,found 338.173 7。

      4f:淡黃色固體,收率 84%,d/r=3/4;1H NMR δ:7.41(d,J=7.51 Hz,1H),7.24 ~7.36(m,3H),7.01,7.06(d,J=8.3 Hz,1H),6.90,6.94(s,1H),6.79,6.81(d,J=8.3 Hz,2H),4.08,4.13(d,J=13.1 Hz,1H),3.88,3.90(s,6H),3.79,3.97(s,1H),1.50 ~2.39(m,8H),1.22,1.27(s,3H);13C NMR δ:213.67,214.19,149.34,149.47,148.62,148.70,139.72,140.32,128.43,128.65,128.26,126.91,127.09,125.02,125.08,115.40,115.56,114.52,111.02,112.09,86.05,86.68,85.42,85.59,55.97,54.04,55.31,52.97,53.21,51.76,52.30,38.68,39.28,34.62,37.89,26.58,27.72,21.02,20.92,20.95,18.55;HR-MS(ESI):Calcd for C25H29NO3Na{[M+Na]+}414.204 5,found 414.204 0。

      4g:淡黃色固體,收率68%,d/r=21/1;1H NMR δ:7.38(d,J=7.5 Hz,2H),7.32(t,J=7.5 Hz,2H),7.24(d,J=7.2 Hz,1H),7.01(dd,J=8.3 Hz,1.7 Hz,1H),6.90(d,J=1.6 Hz,1H),6.79(d,J=8.3 Hz,1H),4.11(d,J=13.3 Hz,1H),3.88(d,J=1.2 Hz,6H),3.85(d,J=13.3 Hz,1H),3.63(s,1H),2.34 ~2.35(m,2H),2.31(m,1H),2.22(m,1H),2.00(m,1H),1.80(m 2H),1.22(s,3H);13C NMR δ:221.62,149.44,148.65,139.99,128.34,127.01,124.98,115.31,114.50,111.03,87.01,85.09,55.98,55.93,54.93,52.95,51.85,38.40,33.21,29.69,19.54,18.93;HR-MS(ESI):Calcd for C24H27NO3Na{[M+Na]+}400.188 9,found 400.188 7。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

      以合成4a為模板,考察催化劑和溶劑對反應(yīng)的影響,尋找最佳反應(yīng)條件。

      1a 0.4 mmol,2a 0.8 mmol,3a 0.8 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2,考察催化劑和溶劑對反應(yīng)的影響,結(jié)果見表1。從表1可見,乙酸的催化效果最佳(Entry 8~Entry 13),收率達85%(Entry 8)。從表1還可見,以乙酸為催化劑時,溶劑對反應(yīng)的影響較大(Entry 1~Entry 8),除 1,4-二氧六環(huán),DMF和甲苯能獲得中等收率外,其余溶劑反應(yīng)收率均很低(Entry 1~Entry 4),最佳溶劑為THF。

      表1 催化劑和溶劑對合成4a收率的影響*Table 1 Effect of catalyst and solvent on synthesizing 4a

      2.2 擴展底物

      在最優(yōu)條件下,對底物進行拓展,合成了4b~4g。由此可見,在乙酸催化下,1a,呋喃丙炔醛(1b)和3,4-二甲氧基苯基丙炔醛(1c)均能順利與2a和3a發(fā)生Mannich反應(yīng),獲得較高收率的產(chǎn)物。除了3a外,2-甲基環(huán)己酮(3f)也能參與反應(yīng)獲得不錯的收率,產(chǎn)物4f為非對映異構(gòu)體,其d/r=3/4。有趣的是,2-甲基環(huán)戊酮(3g)參與同樣的反應(yīng),獲得了高達20/1的非對映異構(gòu)體比例(d/r=20/1)。此外,除了芐胺之外,其他脂肪胺如正丁胺和烯丙胺也能獲得不錯的收率。

      3 結(jié)論

      首次報道了炔醛參與的直接Mannich反應(yīng)。在乙酸催化下,芳基丙炔醛與幾種酮和脂肪胺反應(yīng)生成了含炔基的β-氨基酮新化合物。該反應(yīng)條件溫和,操作簡單,收率良好,不僅為含炔基β-氨基酮類化合物的合成提供了便利的途徑,也為進一步實現(xiàn)炔醛的不對稱Mannich反應(yīng)奠定了良好的基礎(chǔ)。

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