5-異喹啉乙酰胺的合成＊

葉騰飛，張鳴鳴，丁 寧，李英霞

(復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海 201203)

吲哚咔唑類(lèi)化合物是一類(lèi)具有較好藥理和生物活性的天然產(chǎn)物，可通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，蛋白激酶 C，蛋白激酶 A，細(xì)胞周期蛋白 CDKl和CDK5以及檢測(cè)點(diǎn)激酶等而起到抗腫瘤作用基［1，2］。該類(lèi)化合物新穎的結(jié)構(gòu)和顯著的生物活性引起學(xué)者們對(duì)其進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾和生物活性研究。2003年，禮來(lái)公司研發(fā)人員在研究吲哚咔唑類(lèi)化合物抗腫瘤活性時(shí)發(fā)現(xiàn):其結(jié)構(gòu)中一個(gè)吲哚變成異喹啉時(shí)，表現(xiàn)出顯著的CDKs抑制活性，而5-異喹啉乙酰胺是(1)合成該類(lèi)抑制劑的關(guān)鍵中間體［3］。

目前，合成1的主要方法有:以5-(氰基甲基)苯甲酸為原料，通過(guò)還原、環(huán)合等6步反應(yīng)制得5-羥甲基異喹啉(3);3和氰化鈉反應(yīng)得5-(氰基甲基)異喹啉(5)［4］;也可由 5-甲醛異喹啉(2)用氰化鋰和氰基磷酸二乙酯得到氰基取代的磷脂，再與二碘化釤作用得(5)［5］。方法不同，但最后均通過(guò)水解得1。以上方法有的使用劇毒氰化鈉，有的使用昂貴的二碘化釤，工業(yè)化生產(chǎn)難度大。

Sham H.L 等［6］報(bào)道了以 5-溴異喹啉和 2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化鋅為原料，在Pa2(dba)3及Q-PHOS催化下得到5-乙酸異喹啉，再通過(guò)酰化得到1。該方法操作簡(jiǎn)單，但2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化鋅，Pa2(dba)3和Q-PHOS價(jià)格昂貴，也不利于規(guī)模性的放大。

本文以5-溴異喹啉為原料，在正丁基鋰作用下醛基化制得 2［7］;2經(jīng)還原后以較高收率(70%)制得3;將3溴化后得5-溴代甲基異喹啉(4)［8］;4 再通過(guò)氰基化反應(yīng)得 5［9］;5 經(jīng)酸水解合成了 1(Scheme 1)［10］，總收率 28.7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13CNMR確證。

該方法所用原料廉價(jià)、易得，對(duì)反應(yīng)設(shè)備無(wú)特殊要求，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單可行，適于實(shí)驗(yàn)室小量及放大規(guī)模的制備。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

ARX 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

5-溴異喹啉，上海瀚鴻化工科技有限公司;正丁基鋰，百靈威科技有限公司;三甲基氰硅烷(TMS-CN)，薩恩化學(xué)公司;其余所用試劑均為分析純，其中THF經(jīng)金屬鈉回流重蒸處理;DMF和CH3CN經(jīng)分子篩干燥處理。

所有反應(yīng)均在氬氣保護(hù)下進(jìn)行。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入Et2O 80 mL和THF 80 mL，攪拌下加入n-BuLi/正己烷溶液 19.3 mL(48 mmol)，于-78℃緩慢滴加5-溴異喹啉5.0 g(24 mmol)的 THF(10 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)30 min。迅速加入預(yù)冷的混合溶劑［DMF 3.3 g(45 mmol)+THF(10 mL)］，反應(yīng)15 min;加入乙醇20 mL和飽和NH4Cl溶液30 mL，緩慢升至室溫。減壓濃縮后用EtOAc(2×150 mL)萃取，合并萃取液，用飽和 NaCl溶液(2×100 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］純化得淡黃色固體 2 1.94 g，收率 51%;1H NMR δ:10.41(s，1H，CHO)，9.36(s，1H，ArH)，9.01(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.73(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.35 ～ 8.12(m，2H，ArH)，7.80(dd，J=8.1 Hz，7.2 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:192.55，152.83，146.31，139.78，134.72，133.28，130.56，128.69，126.47，117.71。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 2.0 g(12.7 mmol)和無(wú)水乙醇40 mL，攪拌使其溶解;于0℃加入NaBH4480 mg(12.7 mmol)，反應(yīng) 1 h。加水(10 mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮后加CH2Cl2150 mL，依次用水(50 mL)、飽和NaCl溶液(2×50 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶1)純化得白色固體 3 1.85 g，收率 92%;1H NMR δ:9.23(s，1H)，8.54(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，7.91(t，J=7.7 Hz，2H，ArH)，7.77(d，J=6.8 Hz，1H，ArH)，7.65 ～7.51(m，1H，ArH)，5.15(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.00，143.28，135.79，134.02，129.21，128.84，127.83，126.91，116.80，62.69。

(3)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 1.0 g(6.28 mmol)和無(wú)水氯仿20 mL，攪拌使其溶解;于0℃加入PBr31.7 g(6.28 mmol)，于室溫反應(yīng)2 h。減壓濃縮后用水(20 mL)溶解，用1 mol·L-1碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH 8～9。用EtOAc(100 mL)萃取，萃取液用飽和NaCl溶液(2×20 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得淡黃色固體 4 1.32 g，收率 95%;1H NMR δ:9.32(s，1H，ArH)，8.63(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，8.03(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.86(d，J=5.9 Hz，1H，ArH)，7.76(dd，J=6.7 Hz，2.1 Hz，1H，ArH)，7.69 ～7.56(m，1H，ArH)，5.84(d，J=47.7 Hz，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.10，143.87，134.10，131.07，130.79，129.28，128.73，126.68，116.57，29.71。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 1.2 g(5.4 mmol)和MeCN 20 mL，攪拌使其溶解;依次加入三甲基氰硅烷450 mg(3.6 mmol)和TBAF(四丁基氟化銨)940 mg(3.6 mmol)，于室溫反應(yīng)過(guò)夜。減壓蒸除溶劑，用EtOAc(150 mL)萃取，萃取液用飽和NaCl溶液(2×20 mL)洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶1)純化得白色固體 5 0.68 g，收率 75%;1H NMR δ:9.33(s，1H，ArH)，8.67(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.01(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.84(dd，J=7.1 Hz，0.9 Hz，1H，ArH)，7.73 ～7.58(m，2H，ArH)，4.14(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.45，144.28，133.56，130.58，128.73，128.65，127.02，125.25，116.98，115.39，21.15。

(5)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 2 g(11.88 mmol)，水15 mL和濃硫酸7.5 mL，攪拌使其溶解;于50℃反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋?zhuān)?0氫氧化鈉溶液調(diào)至 pH 8～9。用 EtOAc(150 mL)萃取，萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶3)純化得白色固體1 1.9 g，收率 86%;1H NMR δ:9.35(s，1H，ArH)，8.69(d，J=6.0 Hz，1H，ArH)，8.04(d，J=8.3 Hz，1H，ArH)，7.86(dd，J=7.1 Jz，0.8 Hz，1H，ArH)，7.79 ～7.60(m，2H，ArH)，4.16(s，2H，PhCH2);13C NMR δ:153.45，144.27，133.57，130.59，128.74，128.66，127.03，125.25，116.96，115.40，21.15。

2 結(jié)果與討論

5-溴異喹啉與正丁基鋰發(fā)生鋰鹵交換反應(yīng)時(shí)，需用反加法即5-溴異喹啉緩慢滴加到正丁基鋰的THF溶液中。我們?cè)捎谜臃?，反?yīng)非常復(fù)雜。

溴代反應(yīng)結(jié)束后，需加堿調(diào)節(jié)pH至弱堿性，可完全去除與異喹啉結(jié)合的氫溴酸。5水解成酰胺時(shí)，也需調(diào)節(jié)pH至弱堿性，去除與異喹啉結(jié)合的硫酸。

［1］Froelich-Ammon S J，Osheroff N.Topoisomerase poisons:Harnessing the dark side of enzyme mechanism［J］.J Biol Chem，1995，270(37):21429 -21432.

［2］Tamaoki T，Nomoto H，Tomita F，et al.Staurosporine，a potent inhibitor of phospholipid/Ca++dependent protein kinase［J］.Biochem Biophys Res，1986，135:397-402.

［3］Zhu G，Conner S，Zhou X，et al.Synthesis of quinolinyl/isoquinolinyl［a］pyrrolo［3，4-c］carbazoles as cyclin D1/CDK4 inhibitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2003，13:1231 -1235.

［4］Kokai Tokkyo Koho.Isoquinoline derivatives［P］.JP 56 073 064，1981.

［5］Thomas A E，Kelly F，Sushant M，et al.An improved method for direct conversion of heteroaryl-aldehydes to heteroaryl-acetonitriles［J］.Tetrahedron Letters，2003，44:2903-2905.

［6］Sham H L，Konradi A W，Hom R K，et al.Inhibitors of junN-terminal kinase［P］.WO 2 010 091 310，2010.

［7］S Y Sit，Kai X，J P Swanee，et al.(+)-Dinapsoline:An efficient synthesis and pharmacological profile of a novel dopamine agonist［J］.J Med Chem，2003，46:2027-2030.

［8］Attardo G，Tripathy S.Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as anti-inflammatories，analgesics and antiepileptics［P］.WO 2 010 132 999，2010.

［9］Eric D S，Amy S M，Philip D S，et al.Azide and cyanide displacements via hypervalent silicate intermediates［J］.J Org Chem，1999，64:3171 - 3177.

［10］H Morita，S Shiotani.Furopyridines.VI.Preparation and reactions of 2-and 3-substituted furo［2，3-b］pyridines［J］.J Heteracyclic Chem，1986，23:1465 -1469.