連續(xù)流動氫化法合成新型雙環(huán)醇類似物＊

童元峰，田金龍，吳 松

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

雙環(huán)醇(2)是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所開發(fā)的保肝藥，臨床用于慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高以及輕、中度慢性病毒性肝炎及非病毒性慢性肝炎的轉(zhuǎn)氨酶升高的治療［1］。鑒于2具有良好的保肝活性，已有研究人員對其進(jìn)行了脂溶性和水溶性兩方面的結(jié)構(gòu)修飾研究［2～4］。

本文利用生物電子等排原理，將2結(jié)構(gòu)中的羥基以氨基替換再將其成鹽合成雙環(huán)醇類似物，從而提高其水溶性。以2為原料，經(jīng)與甲磺酰氯成酯、疊氮化、還原和成鹽四步反應(yīng)合成了一個新型的雙環(huán)醇類似物——5'-(氨基甲基)-7，7'-二甲氧基-4，4'-二苯并［d］［1，3］二氧雜環(huán)-5-甲酸甲酯(1，Scheme 1)，總收率78%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS確證。

在使用傳統(tǒng)氫化法合成1時，由于1在溶液中容易發(fā)生自身關(guān)環(huán)產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，收率低(10%)。本文以連續(xù)流動氫化法替代傳統(tǒng)還原法可以有效避免副反應(yīng)的發(fā)生，收率由10%提高至95%。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

YRT-3 型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Brucker-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Waters ACQUITY型質(zhì)譜儀;Thales Nano型連續(xù)流動氫化儀(10%Pd/C，柱長3 cm)。

所用試劑均為分析純，使用前用4?分子篩干燥除水。

1.2 合成

(1)7，7'-二甲氧基-5'-［(甲磺酰氧基)甲基］-4，4'-二苯并［d］［1，3］二氧雜環(huán)-5-甲酸甲酯(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 11.8 g(30 mmol)和二氯甲烷80 mL，攪拌使其溶解;加入三乙胺7.5 mL(54 mmol)，冷卻至0℃，緩慢滴加甲磺酰氯3.2 mL(41 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)30 min;于室溫反應(yīng)5 h［TLC監(jiān)測，展開劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1］。加水50 mL，分液，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀物3 13.3 g，收率95%(TLC檢測為單一斑點(diǎn)，直接投入下一步)。

(2)5'-(疊氮基甲基)-7，7'-二甲氧基-4，4'-二苯并［d］［1，3］二氧雜環(huán)-5-甲酸甲酯(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 4.7 g(10 mmol)和DMF 25 mL，攪拌使其溶解;加入疊氮化鈉1.3 g(20 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)6 h。加水30 mL和乙醚50 mL，分液，水相用乙醚(30 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，回收乙醚，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5∶1)純化得油狀物，冷卻后固化，干燥得類白色固體 4 3.6 g，收率 87%，m.p.74 ℃ ～76 ℃;1H NMR(CDCl3)δ:3.67(s，3H，CO2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.97(s，J=9.2 Hz，3H，OCH3)，4.08(d，J=13.6 Hz，13.6 Hz，2H，N3CH2)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.03(s，2H，OCH2O)，6.64(s，1H，ArH)，7.39(s，1H，ArH);13C NMR(CDCl3)δ:166.16，147.61，146.94，143.05，142.89，138.31，134.60，128.20，124.38，111.59，110.03，110.00，108.41，102.43，101.79，56.61，56.52，52.60，52.02;ESI-MSm/z:438［M+Na+］。

(3)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 2.10 g(5 mmol)和乙酸乙酯50 mL，攪拌使其溶解;在40℃/2 026.5 kPa條件下，以 0.5 mL·min-1流速通過 H-Cube 流動氫化儀反應(yīng)。收集流出液(TLC檢測，展開劑:A=3 ∶1，原料Rf=0.75)，加入飽和 HCl/乙酸乙酯溶液，析出固體，抽濾，濾餅于60℃減壓干燥得白色固體1 2.04 g，收率 95%，純度 99%，m.p.126℃ ～128 ℃;1H NMR δ:3.61(s，3H，CO2CH3)，3.68(d，2H，NCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，5.90(s，1H，OCH2O)，6.10(s，2H，OCH2O)，7.03(s，1H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，8.25(brs，3H，NH+3);13C NMR(CDCl3)δ:165.57，147.43，146.43，142.62，142.35，138.02，133.98，126.30，124.03，111.07，109.52，108.79，108.10，102.61，101.48，56.49，51.99;ESI-MSm/z:390［M(- HCl)+H+］。

2 結(jié)果與討論

合成1時，嘗試使用傳統(tǒng)氫化還原法的條件(25℃/101.33 kPa)反應(yīng)時，由于反應(yīng)物在催化柱內(nèi)停留時間短未能完全反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中通過提高反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力(40℃/2 026.5 kPa)可以使反應(yīng)速度加快，時間明顯縮短，反應(yīng)物能夠完全反應(yīng)而不發(fā)生關(guān)環(huán)副反應(yīng)，得到純度(99%)好的1，收率由10%提高至95%。

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