合成 2，3，4，6-O-四芐基-α-D-葡萄糖三氯乙酰亞胺酯的工藝改進(jìn)＊

傅大雙，張首國(guó)，彭 濤，溫曉雪，顏海燕，王 林

(1.安徽醫(yī)科大學(xué) 研究生院，安徽合肥 230032;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850)

2，3，4，6-O-四芐基-α-D-葡萄糖三氯乙酰亞胺酯(4)具有活性好、低溫下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、立體選擇性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，可用于合成硫苷［1，2］、氧苷［3，4］、碳苷［5，6］和氮苷［7］等，在糖類化合物和糖綴合物的合成中也有重要的作用。

目前4的合成僅限于實(shí)驗(yàn)室合成，而且芐基化和與三氯乙腈反應(yīng)均需過柱分離，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本文以D-葡萄糖為起始原料，經(jīng)甲基化、芐基保護(hù)和水解，再與三氯乙腈反應(yīng)合成了4(Scheme 1)，總收率44.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證，并對(duì)各步反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了改進(jìn)。改進(jìn)后的工藝具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、成本較低且操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)，為各類含糖有機(jī)物的合成研究提供參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);JNM-ECA-400型超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));LCQ Advantage MAX 10型離子肼質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)甲基葡萄糖(1)的合成

在燒杯中加入732型強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂50 g，攪拌下加入2 mol·L-1鹽酸150 mL，攪拌20 min，傾去上層清液(重復(fù)操作6次)，樹脂用蒸餾水洗至中性，無水甲醇中浸泡除水，晾置過夜得活化樹脂。

在反應(yīng)瓶中加入無水D-葡萄糖120 g，無水甲醇300 mL及活化樹脂30 g，攪拌下回流(浴溫80℃)反應(yīng)17 h。減壓蒸除溶劑得白色固體1 126.7 g，收率98.1%，m.p.110 ℃ ～112 ℃(110℃ ～111 ℃［16］)。

(2)2，3，4，6-O-四芐基-D-甲基葡萄糖(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 126.7 g和DMSO 177 mL，加熱攪拌使其溶解;加入粉末KOH 254 g，攪拌30 min。緩慢加入氯化芐165.73 g，于室溫(20℃以下)反應(yīng)12 h;于50℃反應(yīng)24 h。加水800 mL，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，旋蒸除溶得紅色黏稠液體2 390.13 g，直接進(jìn)行下步反應(yīng){取少量經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1］純化得白色固體1，m.p.73 ℃ ～75 ℃(74℃ ～75 ℃［17］)}。

(3)2，3，4，6-O-四芐基-D-葡萄糖(3)的合成

將2 390.13 g 溶于乙酸(3.276 L)中，攪拌下加入 2 mol·L-1硫酸 1.830 L，回流(浴油 90 ℃)反應(yīng)12 h，靜置過夜，析出淡黃色針狀晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，于60℃恒溫真空干燥得白色晶體3 162.1 g，m.p.150 ℃ ～153 ℃;1H NMR(400 MHz)δ:7.40 ～7.12(m，20H，ArH)，6.63(d，J=4.0 Hz，1H，OH)，5.22 ～ 5.21(t，J=4.0 Hz，1H，1-H)，4.90 ～ 4.40(m，8H，CH2Ph)，3.90 ～ 3.39(m，6H，2，3，4，5，6-H);MS:541.2［M++H］(表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［18］值吻合)。

(4)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 110.1 g和二氯甲烷400 mL，攪拌使其溶解;冰浴冷卻下加入1，8-二氮雜二環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯(DBU)6.1 g，反應(yīng) 15 min;加入三氯乙腈(CNCCl3)71.3 mL，撤除冰浴，于室溫反應(yīng)3 h。用冰水(3×410 mL)萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得淡綠色油狀液體 4 137.2 g，產(chǎn)率 98.2%;1H NMR(400 Hz，CDCl3)δ:8.56(s，1H，NH)，7.40 ～7.13(m，20H，ArH)，6.52(d，J=4.0 Hz，1H，1-H)，4.98 ～4.45(m，8H，CH2Ph)，4.05 ～3.65(m，6H，2，3，4，5，6-H);MS:706.1［M++Na］(表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［19］值吻合)。

2 結(jié)果與討論

在1的合成中，采用酸性樹脂代替文獻(xiàn)［8～10］方法中的鹽酸進(jìn)行催化，產(chǎn)率雖然不變，但后處理只需過濾除去樹脂，減壓除去溶劑即得1，操作方便，且樹脂可回收利用，降低了成本。

在2的合成中，KOH需要研磨，否則攪拌很難進(jìn)行，同時(shí)需要控制氯芐加入速度，加入太快容易放熱劇烈而噴出。另外，通過延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和提升反應(yīng)溫度使1的芐基化完全，與文獻(xiàn)［11～13］方法相比，避免了柱層析分離純化，節(jié)約時(shí)間和成本。

在3的合成中，優(yōu)選出硫酸的最佳濃度為2 mol·L-1，產(chǎn)物可從反應(yīng)液中析出，過濾即得純度較高的產(chǎn)物。另外，析出的淡黃色晶體用乙醇直接洗滌損失較多，洗滌液需要回收，再結(jié)晶。

在 4 的合成中，參照文獻(xiàn)［14，15］方法，比較了碳酸鉀、氫化鈉、50%氫氧化鈉溶液和DBU，最終選擇DBU做催化劑。DBU不僅能使原料反應(yīng)完全，同時(shí)在大量生產(chǎn)時(shí)比氫化鈉更安全，產(chǎn)物為單一α-構(gòu)型，后處理只需冰水萃取，不需要柱層析分離即可用于糖苷化，產(chǎn)率達(dá)98.2%。另外，碳酸鉀催化有利于β-端基異構(gòu)體的生成，而氫化鈉或DBU則有利于α-端基異構(gòu)體的生成［20］，且延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間有利于 β-構(gòu)型向 α-構(gòu)型轉(zhuǎn)變［14］。使用氫化鈉時(shí)，反應(yīng)粗產(chǎn)物需要先經(jīng)硅藻土過濾，再使用三乙胺浸泡過的硅膠洗脫除雜，操作繁瑣。4在常溫下于空氣環(huán)境中不穩(wěn)定，需要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下-20℃冰箱中才可長(zhǎng)期保存。4雖然比較活潑，但后處理中用冰水萃取不影響其穩(wěn)定性，萃取所得有機(jī)層需用無水硫酸鈉徹底干燥，避免減壓蒸除溶劑時(shí)產(chǎn)物分解。

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