胎球蛋白A與心血管鈣化和心血管疾病間關(guān)系的研究進展

許曉莉，劉乃豐

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

胎球蛋白A是Pederson于1944年從胎牛血清中分離得到。其在人體的類似物為α2-Heramans-Schmid糖蛋白，簡稱 AHSG，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑-Cystatin超家族成員之一[1]。胎球蛋白A在成人主要由肝臟合成并分泌，釋放到血液循環(huán)中發(fā)揮重要的病理生理學(xué)作用。其生物學(xué)作用極其廣泛，涉及骨代謝調(diào)節(jié)、蛋白酶活性調(diào)控、胰島素抵抗、血管鈣化及炎癥免疫應(yīng)答等多個環(huán)節(jié)。近年來，許多研究都證實在慢性腎臟病患者中，胎球蛋白A與心血管鈣化有明確的相關(guān)性。這種相關(guān)性不僅存在于腎功能障礙人群，也存在于腎功能正常的人群。鑒于胎球蛋白A與心血管鈣化存在明確相關(guān)性，而后者是心血管疾病的重要危險因素，因此，胎球蛋白A與心血管動脈粥樣硬化疾病尤其是冠心病和外周血管疾病之間也應(yīng)存在相關(guān)性。

1 胎球蛋白A與血管鈣化

1.1 胎球蛋白A與血管鈣化

1.1.1 慢性腎臟病患者中胎球蛋白A與血管鈣化 慢性腎臟病(chronic kidney disaese，CKD)患者往往心血管疾病發(fā)病率較高，這可能與其體內(nèi)心血管鈣化增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病患者體內(nèi)低胎球蛋白A水平與血管鈣化發(fā)生及其嚴(yán)重度之間有明確相關(guān)性[2]。Turman 等[3]對 78 名血透患者進行研究，發(fā)現(xiàn)血清胎球蛋白A水平與冠狀動脈鈣化積分呈負(fù)相關(guān)(r= －0.30，P=0.009)。Cozzolino等[4]對 115 名維持性血透患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血透患者體內(nèi)低胎球蛋白A水平與多位點鈣化相關(guān)。Moe等[5]還發(fā)現(xiàn)有部分CKD患者即使處于尿毒癥階段也不發(fā)生血管鈣化，并據(jù)此做了體外研究發(fā)現(xiàn)，胎球蛋白A加入到礦化中的牛血管平滑肌細(xì)胞可抑制礦化過程，提示胎球蛋白A對尿毒癥性血管鈣化可能起到保護性抑制作用。

1.1.2 腎功能正常人群中胎球蛋白A與血管鈣化 在腎功能正常人群中，近來也有多篇報道證實胎球蛋白A水平與血管鈣化相關(guān)。Ix等[6]對1 375名腎功能正常且無心血管疾病的社區(qū)居民進行研究，隨訪平均4.6年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A與冠脈鈣化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P=0.008)。隨后，Ix等[7]對2 457名無心血管疾病的社區(qū)居民隨訪3.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過傳統(tǒng)心血管疾病危險因素及腎功能等校正后，最低四分位數(shù)胎球蛋白A水平者比位于四分位數(shù)2～4之間者冠脈鈣化發(fā)生率更高，且胎球蛋白A濃度每低一個標(biāo)準(zhǔn)差，冠脈鈣化嚴(yán)重程度增加12%(P=0.01)。而此前，Mori等[8]的研究也得出相似的結(jié)論，即在腎功能正常人群中，胎球蛋白A和冠脈鈣化嚴(yán)重度之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

1.2 胎球蛋白A與瓣膜鈣化

除血管鈣化外，瓣膜鈣化也很常見。同血管鈣化一樣，瓣膜鈣化也是一主動調(diào)節(jié)過程，涉及鈣磷調(diào)節(jié)機制，胎球蛋白A可能在其中起到重要的保護作用。眾所周知，心臟瓣膜鈣化在終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)人群及老年人群中很常見。最近研究發(fā)現(xiàn)，無論腎功能狀況如何，胎球蛋白A與瓣膜鈣化均有相關(guān)性。Koos等[9]對77名有冠脈鈣化疾病但無嚴(yán)重腎功能障礙的老年患者進行研究，并隨訪12年左右，發(fā)現(xiàn)血清胎球蛋白A水平能夠預(yù)測主動脈瓣鈣化進展，且血清胎球蛋白A水平低于中位數(shù)(0.72 g·L－1)者比高于此中位數(shù)者主動脈瓣鈣化分?jǐn)?shù)更高(34.6+/－31.4%，10.0+/－11.2%，P ＜0.001)，此研究表明胎球蛋白A水平與主動脈瓣鈣化相關(guān)。Ix等[10]對970名患冠脈疾病但無嚴(yán)重腎功能障礙的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A水平高者比低胎球蛋白A水平者二尖瓣環(huán)鈣化要少。以上研究表明，冠脈疾病患者其胎球蛋白A起著重要的抑制心臟瓣膜鈣化的作用。不僅如此，Wang等[11]對238名腹膜透析患者進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)胎球蛋白 A水平每升高0.01 g·L－1，瓣膜鈣化風(fēng)險下降 6%，而 Ferrari等[12]在健康人群中也證實了心臟瓣膜鈣化者比非鈣化者胎球蛋白A水平要低?？傊瑹o論腎功能狀況如何，胎球蛋白A本身可能對瓣膜鈣化起到抑制性保護作用。

2 胎球蛋白A與心血管疾病

2.1 胎球蛋白A與外周血管疾病(PAD)

已經(jīng)證實在終末期腎病及血透患者中，胎球蛋白A水平降低不僅與心血管鈣化相關(guān)，而且與動脈粥樣硬化性疾病相關(guān)。最近研究認(rèn)為，對于腎功能正常患者，胎球蛋白A水平降低與外周動脈粥樣硬化性疾病也有相關(guān)性。Mori等[13]對141名健康對象進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)血清胎球蛋白A獨立于其他致動脈粥樣硬化因素，與動脈僵硬度呈相關(guān)關(guān)系。Szeberin等[14]對93名腎功能正常的慢性下肢血管粥樣硬化病變患者研究，結(jié)果顯示血清胎球蛋白A水平與動脈粥樣硬化嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)。Fiore等[15]對90名患有頸總動脈或股動脈粥樣硬化斑塊且腎功能正常的患者進行研究，同樣發(fā)現(xiàn)在外周血管動脈粥樣硬化病變患者中，其血清胎球蛋白A水平比健康對照組要低，且與病變嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)。

2.2 胎球蛋白A與冠心病

冠狀動脈粥樣硬化是冠狀動脈疾病的主要病理機制，而血管鈣化是冠脈粥樣硬化斑塊的共同特征[16]。既往大量研究已經(jīng)揭示血管鈣化是心血管發(fā)病率和致死率的獨立預(yù)測因素。因此我們預(yù)測血管鈣化的生物標(biāo)志物，特別是胎球蛋白A將可用于預(yù)測冠脈疾病預(yù)后，包括預(yù)測未來心血管事件發(fā)生率和致死率。但是，目前胎球蛋白A在用于評估冠脈疾病嚴(yán)重程度以及其預(yù)后方面的數(shù)據(jù)結(jié)果并不一致。

Pertosa等[17]對174名長期血透的尿毒癥患者進行研究，發(fā)現(xiàn)血透患者血清胎球蛋白A水平與冠脈粥樣硬化損傷和心血管死亡率呈負(fù)相關(guān)。此前，Stenvinkel等[18]對258名ESRD患者進行研究，也證實了低胎球蛋白A水平與冠狀動脈粥樣硬化有相關(guān)性，且與心血管和全因死亡率增加相關(guān)。但糖尿病和尿毒癥本身因素混雜[19-20]，可能會使胎球蛋白A在心血管疾病中的作用不夠明確。因此Mori等[8]選擇了92名無糖尿病且腎功能正?；颊?，研究顯示3支病變患者其胎球蛋白A水平顯著低于無冠脈狹窄者，提示在無糖尿病和腎功能障礙等混雜因素下，血清胎球蛋白A與冠脈粥樣硬化疾病進展呈負(fù)相關(guān)。Emoto等[21]在一項更大樣本的研究中也發(fā)現(xiàn)，在非終末期腎病患者中胎球蛋白A水平可能有抑制動脈粥樣硬化斑塊的作用。

以上研究結(jié)果均提示，胎球蛋白A可對冠心病中冠脈粥樣硬化病變進展起到抑制作用，并可能有預(yù)后評估作用。但也有一些研究得出不同的結(jié)論:Roos等[22]對1 049名冠心病患者進行長達(dá)6年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，胎球蛋白A水平與高甘油三酯血癥顯著相關(guān)，但與其他傳統(tǒng)心血管危險因素?zé)o相關(guān)性，也不能用于預(yù)測進展期動脈粥樣硬化患者心血管事件風(fēng)險。

2.3 胎球蛋白A和心功能

胎球蛋白A可抑制心臟瓣膜及心肌鈣化，因而可能對心臟收縮或舒張功能起到保護作用。Merx等[23]在研究中就曾發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A敲除大鼠會自發(fā)形成廣泛軟組織鈣化，包括顯著心肌鈣化。而后進一步研究發(fā)現(xiàn)，胎球蛋白A缺陷大鼠心輸出量比野生型大鼠要低，且胎球蛋白A缺陷大鼠左室舒張功能明顯受損，提示胎球蛋白A可能對心臟收縮和舒張功能起到保護作用。Ren等[24]還發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A對于糖尿病性心肌病所致心肌機械收縮功能障礙有抑制作用。張莉莉等[25]對46名ESRD非透析患者及健康對照者進行研究發(fā)現(xiàn)，胎球蛋白A水平與左心室結(jié)構(gòu)和功能的損害程度相關(guān)。但總的說來，有關(guān)胎球蛋白A和心功能之間關(guān)系的研究還十分有限，有待進一步研究。

3 問題與展望

胎球蛋白A抑制心血管鈣化作用已較為明確，且無論腎功能如何，胎球蛋白A水平與外周動脈粥樣硬化疾病發(fā)生及嚴(yán)重度均呈負(fù)相關(guān)。目前尚有爭議的問題在于，胎球蛋白A與冠心病及心功能之間的關(guān)系。雖然大部分研究提示，胎球蛋白A能對冠脈粥樣硬化病變進展起到抑制作用，并有預(yù)后評估作用;但也有一些研究認(rèn)為，胎球蛋白A水平不能作為預(yù)測進展期冠脈粥樣硬化患者心血管事件風(fēng)險的標(biāo)志物，而且有關(guān)胎球蛋白A與心臟功能之間確切關(guān)系的研究仍十分有限。

所以，未來更多研究應(yīng)該圍繞胎球蛋白A與冠脈病變及心功能之間相關(guān)性展開，進一步明確胎球蛋白A是否能對冠脈病變和心功能起到保護作用，從而為胎球蛋白A未來用于疾病診斷、療效及預(yù)后評估甚至作為一種治療手段提供更多數(shù)據(jù)支持。

[1]MORI K，EMOTO M，INABA M.Fetuin-A:a multifunctional protein[J].Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2011，5(2):124-146.

[2]MEHROTRA R.Emerging role for fetuin-A as contributor to morbidity and mortality in chronic kidney disease[J].Kidney Int，2007，72(2):137-140.

[3]TURMEN K，GORGULU N，UYSAL M，et al.Fetuin-A，inflammation，and coronary artery calcification in hemodialysis patients[J].Indian Nephrol，2011，21(2):90-94.

[4]COZZOLINO M，GALASSI A，BIONDI M L，et al.Serum fetuin-A levels link inflammation and cardiovascular calcification in hemodialysis patients[J].Am Nephrol，2006，26(5):423-429.

[5]MOE S M，RESLEROVA M，KETTELER M，et al.Role of calcification inhibitors in the pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease(CKD)[J].Kidney Int，2005，67(6):2295-2304.

[6]IX J H，BARRETT-CONNOR E，WASSEL C L，et al.The associations of fetuin-A with subclinical cardiovascular disease in community-dwelling persons:the Rancho Bernardo Study[J].Am Coll Cardiol，2011，58(23):2372-2379.

[7]IX J H，KATZ R，de BOER I H，et al.Fetuin-A is inversely associated with coronary artery calcification in community-living persons:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J].Clin Chem，2012，58(5):887-895.

[8]MORI K，IKARI Y，JONO S，et al.Fetuin-A is associated with calcified coronary artery disease[J].Coron Artery Dis，2010，21(5):281-285.

[9]KOOS R，BRANDENBURG V，MAHNKEN A H，et al.Association of fetuin-A levels with the progression of aortic valve calcification in non-dialyzed patients[J].Eur Heart，2009，30(16):2054-2061.

[10]IX J H，CHERTOW G M，SHLIPAK M G，et al.Association of fetuin-A with mitral annular calcification and aortic stenosis among persons with coronary heart disease:data from the Heart and Soul Study[J].Circulation，2007，115(19):2533-2539.

[11]WANG A Y，WOO J，LAM C W，et al.Associations of serum fetuin-A with malnutrition，inflammation，atherosclerosis and valvular calcification syndrome and outcome in peritoneal dialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2005，20(8):1676-1685.

[12]FERRARI G，SAINGER R，BECKMANN E，et al.Validation of plasma biomarkers in degenerative calcific aortic stenosis[J].Surg Res，2010，163(1):12-17.

[13]MORI K，EMOTO M，ARAKI T，et al.Association of serum fetuin-A with carotid arterial stiffness[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2007，66(2):246-250.

[14]SZEBERIN Z，F(xiàn)EHERVARI M，KREPUSKA M，et al.Serum fetuin-A levels inversely correlate with the severity of arterial calcification in patients with chronic lower extremity atherosclerosis without renal disease[J].Int Angiol，2011，30(5):474-450.

[15]FIORE C E，CELOTTA G，POLITI G G，et al.Association of high alpha2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin concentration in serum and intima-media thickness in patients with atherosclerotic vascular disease and low bone mass[J].Atherosclerosis，2007，195(1):110-115.

[16]TOUSOULIS D，SIASOS G，MANIATIS K，et al.Novel biomarkers assessing the calcium deposition in coronary artery disease[J].Curr Med Chem，2012，19(6):901-920.

[17]PERTOSA G，SIMONE S，CICCONE M，et al.Serum fetuin a in hemodialysis:a link between derangement of calciumphosphorus homeostasis and progression of atherosclerosis?[J].Am Kidney Dis，2009，53(3):467-474.

[18]STENVINKEL P，WANG K，QURESHI A R，et al.Low fetuin-A levels are associated with cardiovascular death:impact of variations in the gene encoding fetuin[J].Kidney Int，2005，67(6):2383-2392.

[19]REDDY K J，SINGH M，BANGIT J R，et al.The role of insulin resistance in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular disease:an updated review[J].Cardiovasc Med(Hagerstown)，2010，11(9):633-647.

[20]WANG H，SAMA A E.Anti-inflammatory role of fetuin-A in injury and infection[J].Curr Mol Med，2012，12(5):625-633.

[21]EMOTO M，MORI K，LEE E，et al.Fetuin-A and atherosclerotic calcified plaque in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2010，59(6):873-878.

[22]ROOS M，von EYNATTEN M，HEEMANN U，et al.Serum fetuin-A，cardiovascular risk factors，and six-year follow-up outcome in patients with coronary heart disease[J].Am Cardiol，2010，105(12):1666-1672.

[23]MERX M W，SCHAFER C，WESTENFELD R，et al.Myocardial stiffness，cardiac remodeling，and diastolic dysfunction in calcification-prone fetuin-A-deficient mice[J].Am Soc Nephrol，2005，16(11):3357-3364.

[24]REN J，F(xiàn)AVIDOF A J.Alpha2-Heremans Schmid glycoprotein，a putative inhibitor of tyrosine kinase，prevents glucose toxicity associated with cardiomyocyte dysfunction[J].Diabetes Metab Res Rev，2002，18(4):305-310.

[25]張莉莉，董斌.ESRD非透析患者血清胎球蛋白A水平與左心室結(jié)構(gòu)及功能的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2009，49(13):62-63.