T細胞耗竭與慢性病毒感染疾病的研究進展

田曉玲，仇超, 3，徐建青, 3

1. 上海市(復旦大學附屬)公共衛(wèi)生臨床中心，上海201508; 2. 復旦大學生物醫(yī)學研究院, 上海 200032；3. 復旦大學上海醫(yī)學院教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學分子病毒學重點實驗室醫(yī)學微生物學研究所, 上海 200032

慢性病毒感染后免疫功能紊亂威脅人類健康。機體感染病毒抗原后，抗原特異的初始T細胞(na?ve T cell)活化，分化成效應T細胞和記憶T細胞。效應T細胞包括輔助T細胞 (T helper cell，Th細胞)(CD4+T 細胞)和細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)(CD8+T 細胞)。持續(xù)病毒感染導致T細胞耗竭。淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染能持續(xù)，是因為大部分病毒特異的抗病毒CTL在發(fā)揮殺傷功能后幾天內(nèi)消失，如果病毒沒有被清除，就會出現(xiàn)致命的免疫病理現(xiàn)象。急性感染LCMV的小鼠體內(nèi)病毒能持續(xù)感染就是CTL耗竭引起的[1]。

T細胞耗竭代表一種T細胞分化的獨特狀態(tài)，其特征是T細胞逐漸損耗和應答細胞數(shù)量缺失。對慢性病原體和腫瘤免疫控制失敗的主要原因也可能是T細胞耗竭。細胞功能丟失按等級依次出現(xiàn)，首先丟失的是細胞毒性、增殖能力和白細胞介素2(interleukin 2，IL-2)產(chǎn)生能力，隨后丟失的是腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)產(chǎn)生能力[2]。除部分功能丟失，耗竭T細胞中CD43、CD69、抑制受體表達水平升高，效應T細胞相關分子CD62L和CD127表達降低。在慢性病毒感染中，抗原刺激水平和持續(xù)時間對耗竭起決定性作用，最嚴重的耗竭狀態(tài)是細胞死亡[3]。本文對慢性病毒感染中T細胞耗竭的表型和功能特性進行綜述，解釋T細胞耗竭的機制，也試圖探討這種T細胞應答在慢性感染中的影響因素，特別是抑制受體表達對T細胞耗竭的影響。

1 對急性和慢性感染的T細胞應答

病毒感染分2種類型，一是急性感染，最后病毒被清除; 二是持續(xù)性感染，病毒持續(xù)存在。急性感染常形成有效的抗病毒免疫應答，持續(xù)性感染進一步分為潛伏性感染、慢性感染和慢發(fā)病毒感染3種類型。對于急性病毒感染，CD8+T細胞首先經(jīng)歷增殖期，效應CD8+T細胞累積至能清除病毒；其次是死亡期, 90%～95% 的效應T細胞死亡[2]。僅存活的5%～10%效應CD8+T細胞進一步分化成記憶T細胞群，在缺乏抗原的情況下，這些記憶T細胞能長期存在。記憶CD8+T細胞的產(chǎn)生過程是循序漸進的，抗原刺激引起初始 CD8+T細胞增殖并獲得效應功能，包括產(chǎn)生細胞因子IFN-γ和TNF-α的能力，以及顆粒酶和穿孔素介導的細胞毒性。存活至死亡期后的效應T細胞進一步分化，產(chǎn)生記憶T細胞，記憶T細胞能在沒有抗原存在的情況下繼續(xù)分化，通過內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定更新獲得持續(xù)效應功能。一旦再次遇到抗原，記憶T細胞能快速活化并產(chǎn)生效應功能[2,4]。在慢性病毒感染或荷瘤狀態(tài)下，抗原持續(xù)性刺激使T細胞功能和記憶形成發(fā)生較大改變，如產(chǎn)生細胞因子的能力、細胞毒性、增殖能力和細胞因子介導的自我更新能力削弱；抑制受體過表達；細胞因子受體表達下調(diào)；細胞內(nèi)信號通路改變。這些改變與相應的抗原特異T細胞效應功能和增殖能力逐步削弱有關，最終影響宿主的保護能力。這種抗原持續(xù)性刺激引起的抗原特異性T細胞表型改變和功能紊亂狀態(tài)常被稱為T細胞耗竭[4]。

T細胞耗竭在人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染失控中發(fā)揮重要作用。遇到HIV抗原后，在共刺激信號存在的情況下，初始T細胞受體識別特異抗原，引起T細胞活化并持續(xù)增殖，形成效應細胞和記憶細胞。這些記憶細胞能產(chǎn)生多種細胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2[5]。耗竭的T細胞尤其是HIV特異性效應CD8+T細胞功能削弱，抑制受體如程序性死亡分子1 (programmed death 1，PD-1)、CTL相關抗原4 (CTL-associated antigen 4, CTLA-4)高表達，這些過程對耗竭有重要作用[4]，但對其轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制仍不清楚[6,7]。抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)后或表位逃逸突變或T細胞識別丟失導致HIV特異CD8+T 細胞丟失[8]，如果表位逃逸發(fā)生較早，一些記憶T細胞會重新恢復分化[9,10]。

2 慢性感染中耗竭T細胞的特征

2.1 在耗竭過程中T細胞效應功能丟失

Zajac等[11]于1998年鑒定了沒有效應功能的病毒特異性耗竭CD8+T細胞。通過分析血清中病毒滴度和脾細胞CTL功能，以及單細胞酶聯(lián)免疫斑點檢測(enzyme-linked immunospot assay，ELISPOT)，發(fā)現(xiàn)在慢性LCMV感染中，CD4-/-小鼠CD8+T細胞效應功能丟失，不能清除感染，并失去分泌IFN-γ的能力。這些病毒特異性CD8+T細胞表達活化標記CD69hi、CD44hi、CD62Llo，并在體內(nèi)增殖，但不能產(chǎn)生抗病毒效應。CD4+T細胞缺陷時，這些無應答特點更顯著。慢性感染中，抗病毒CD8+T細胞應答通過不同機制沉默，這取決于病毒表位。當去除LCMV 特異性CD8+T細胞的一種顯性表位，如核蛋白396～404特異表位，CD8+T細胞對其他特異顯性表位的應答仍存在，如糖蛋白33～41。將溴脫氧尿苷(bromodeoxyuridine, BrdU)摻入小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在CD4+T細胞幫助下，CD8+T細胞能保持足夠的效應，慢性病毒感染最終清除。病毒特異性T細胞的耗竭常表現(xiàn)為部分甚至完全喪失產(chǎn)生IFN-γ、β趨化因子或脫顆粒的能力，耗竭最末階段是病毒特異性T細胞完全消耗[1,11,12]。較嚴重的CD8+T細胞耗竭與病毒載量成一定比例，長期持續(xù)感染或沒有CD4+T細胞幫助都會導致更嚴重的CD8+T耗竭[5]。

在持續(xù)性病毒感染中，T細胞耗竭不僅局限于CD8+T細胞應答，CD4+T細胞也失去效應功能[13-16]。在HIV感染中，病毒特異性CD4+T細胞失去效應功能，出現(xiàn)耗竭現(xiàn)象[5,11,17,18]。在慢性感染中，CD4+T細胞產(chǎn)生IL-21，后者幫助CD8+T細胞產(chǎn)生抗病毒功能。對IL-21受體缺陷(Il-21r-/-) LCMV小鼠的研究表明，IL-21對長期保持CD8+T細胞功能、控制LCMV感染很重要，而IL-21主要由病毒特異性CD4+T細胞產(chǎn)生[19-21]。采用細胞內(nèi)細胞因子染色和多色流式分析方法發(fā)現(xiàn)，HIV特異性CD4+T細胞中抑制受體CTLA-4、PD-1和T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin mucin 3，TiM-3)高水平表達。與這3個基因在HIV特異性CD4+T細胞中的單獨表達相比，3個基因的共表達與HIV載量的相關性更強。另外，體外阻斷PD-1/PD-1配體(PD-1 ligand 1, PD-L1)通路與CD28協(xié)同刺激，可增強HIV特異性CD4+T細胞的增殖能力。這些結果表明，通過調(diào)節(jié)一個復雜的共刺激受體網(wǎng)絡表達，可更好地控制HIV感染[22]。同時阻斷多種抑制受體和信號通路，可能增強HIV特異性CD4+T細胞功能，更好地控制HIV復制。

2.2 慢性感染中耗竭T細胞顯示多種抑制受體表達

HIV感染中，CD4+T細胞和CD8+T細胞中抑制受體高水平表達是T細胞耗竭的主要特征之一[5]。在鼠LCMV感染中，耗竭的CD8+T細胞顯示7種抑制受體表達，即PD-1、淋巴細胞活化基因3分子(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)、CD160、2B4、CTLA4、人白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B成員3 (leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3，PIR-B)和糖蛋白49[17]。

PD-1是B7-CD28家族的免疫調(diào)節(jié)分子成員[23-25]，PD-1通路在HIV感染的T 細胞功能紊亂和耗竭中發(fā)揮重要作用。PD-1 除與HIV感染疾病進展相關外(如與病毒載量成正比，以及與CD4+T細胞計數(shù)呈負相關)，其表達水平也在HIV特異性CD8+T細胞中顯著上調(diào)，并與T細胞耗竭密切相關[23]。HIV 特異性四聚體陽性細胞中PD-1表達與病毒載量呈正相關，與CD4+T細胞計數(shù)呈負相關。與EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)或巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)特異性CD8+T 細胞比較，在開始ART后，HIV特異性CD8+T細胞中PD-1表達下降。阻斷PD-1/PD-L1通路可顯著增強四聚體陽性細胞增殖和HIV特異性產(chǎn)IFN-γ的CD8+T細胞/CD4+T細胞的頻率。除PD-1外，其他細胞表面抑制受體也調(diào)控T細胞耗竭。病毒特異性CD8+T細胞也有LAG-3、CD244 (2B4)、CD160、TiM-3、CTLA-4 及其他抑制受體的表達。通過同時阻斷PD-1通路和LAG-3通路[17]、PD-1/CTLA-4[15]或 PD-1/Tim-3[22]，發(fā)現(xiàn)表達在相同耗竭CD8+T細胞中的幾種抑制受體的不同組合方式及其表達數(shù)目與慢性感染的嚴重程度有關[17]。

在慢性LCMV感染小鼠的不同組織中，耗竭的CD8+T細胞有廣泛的PD-1表達。比較相同小鼠脾臟和血液的CD8+T細胞[26]，發(fā)現(xiàn)肝臟、腦、骨髓CD8+T細胞中PD-1較持久地高水平表達。雖然脾臟PD-1表達與IFN-γ、TNF-α的產(chǎn)生相關，但PD-1高水平表達的骨髓來源病毒特異性CD8+T細胞在體外仍能產(chǎn)生抗病毒細胞因子。相反，各組織來源的耗竭CD8+T細胞中，PD-1表達與細胞毒性呈負相關。脾臟中PD-L1高表達，而骨髓抗原呈遞細胞中PD-L1表達比較低。體內(nèi)不同組織微環(huán)境選擇性地支持表達高水平PD-1的CD8+T細胞持久耗竭，提示在不同組織或解剖位點進行體內(nèi)PD-1阻斷對耗竭CD8+T細胞有不同影響。用表面標記CD27、CD45RO 和CCR7 來區(qū)分記憶亞群，發(fā)現(xiàn) PD-1主要表達在中央記憶(central memory，CM)、過渡記憶(transitional memory，TM)和效應記憶(effector memory，EM)CD8+T 細胞[27,28]；CD160主要表達在CM和TM CD8+T細胞。相反，EM和效應CD8+T細胞亞群中2B4表達水平最高。經(jīng)體外刺激，大部分CD8+T細胞中LAG-3高水平表達，而體內(nèi)研究揭示LAG-3在CM CD8+T 細胞亞群中高表達[28]。ART降低HIV感染者記憶CD8+T 細胞中抑制受體PD-1、CD160、2B4和 LAG-3表達，體外阻斷PD-1和2B4抑制通路可提高HIV特異性CD8+T細胞的增殖能力。因此，多種抑制受體影響HIV特異性CD8+T細胞應答，也預示了一種新的HIV免疫干預的潛在靶點[28]。

3 抑制受體和轉(zhuǎn)錄因子對T細胞耗竭的調(diào)控

近年來，逆轉(zhuǎn)HIV-1引起T細胞耗竭的研究受到廣泛關注。通過PD-1和CTLA-4阻斷，協(xié)同逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)HIV特異性CD8+T細胞的耗竭[28,29]。Tim-3+PD-1+腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)表現(xiàn)出最嚴重的耗竭表型，喪失增殖及產(chǎn)生細胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力，聯(lián)合阻斷Tim-3和PD-1通路在控制腫瘤生長方面比單獨阻斷Tim-3或PD-1通路更有效[30]。HIV特異性CD8+T細胞耗竭可用抗體介導阻斷PD-1/B7-H1信號通路逆轉(zhuǎn)[31]。體內(nèi)同時阻斷LAG-3和PD-1通路導致T細胞耗竭較大程度逆轉(zhuǎn)和對病毒的控制，但單獨阻斷其中一種抑制受體沒有效果，表明耗竭的CD8+T細胞中存在多種抑制受體的調(diào)控，也提示在慢性感染中可根據(jù)這種調(diào)控作用而采用新的治療干預手段[32]。因此，慢性感染的嚴重性與抑制受體的數(shù)量和強度有密切關系。

LCMV模型研究發(fā)現(xiàn)，B細胞誘導成熟蛋白1 (B-lymphocyte-induced maturation protein 1，Blimp-1)在慢性感染的病毒特異性CD8+T細胞中高表達。雖然Blimp-1高表達促成CD8+T 細胞耗竭，但條件性刪除Blimp-1可改變慢性感染中病毒特異性CD8+T 細胞分化，并減少抑制受體表達。Blimp-1刪除實驗表明， Blimp-1是慢性感染中CD8+T細胞耗竭的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，在效應功能與T細胞耗竭之間起平衡作用[33]。PD-1上調(diào)人和小鼠耗竭CD8+T細胞中一些基因的表達，包括上調(diào)堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF樣蛋白(basic leucine zipper transcription factor, ATF-like，BATF)，這是一種活化蛋白 1(activator protein 1，AP-1)家族轉(zhuǎn)錄因子。增強BATF表達足以削弱T細胞增殖和細胞因子分泌，BATF敲除可減少PD-1的抑制作用。體外實驗通過沉默慢性病毒血癥患者T細胞的BATF，可恢復HIV特異性T細胞功能。因此，抑制受體能引起T細胞耗竭，通過上調(diào)一些基因如BATF而抑制T細胞功能，可能為提高HIV感染者的T細胞免疫功能提供新的治療機會[34]。

4 抑制受體信號調(diào)控T細胞的可能機制

抑制受體是否僅通過T細胞受體(T cell receptor，TCR)和共刺激誘導基因表達，抑制受體信號是否能誘導基因轉(zhuǎn)錄還不清楚。抑制受體對T細胞調(diào)控的可能機制有以下幾種：①抑制受體信號可能阻斷來自TCR和共刺激通路的所有信號，導致基因轉(zhuǎn)錄終止或一定數(shù)量減少。②抑制受體可能選擇性阻斷一些TCR和共刺激信號，導致基因轉(zhuǎn)錄改變。③一種抑制受體可能抑制一種特異的共刺激通路，不影響其他共刺激通路，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。④抑制受體信號可能阻斷共刺激信號，部分阻斷TCR信號，也誘導新基因轉(zhuǎn)錄[17]。不同的抑制受體可能調(diào)控不同的細胞功能，如PD-1通路似乎影響耗竭CD8+T細胞的存活和增值[24]，而LAG-3通路則相反。CD160可能也影響耗竭CD8+T細胞的功能[17]。

研究表明，抑制受體可能以2種以上的方式削弱T細胞功能，如CTLA-4和CD28競爭共刺激配基[35]。相反，PD-1募集磷酸酶如Src同源結構域2酪氨酸磷酸酶1(Src homology region 2 domain-containing phosphatase 1，SHP-1)、SHP-2 或Src同源結構域2肌醇磷酸酶(Src homology 2-containing inositol phosphatase，SHIP)到TCR近端的信號復合體，從而削弱其信號[36]。CTLA-4 和 PD-1負調(diào)控T細胞活化，阻斷CD3/CD28介導的糖代謝上調(diào)，靶向于絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase，Akt)，但采用不同的調(diào)控機制[37]。CTLA-4介導的Akt磷酸化抑制作用對酶抑制劑岡田酸(okadaic acid)敏感，表明2A型絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶(protein phosphatase 2A, PP2A)在介導CTLA-4對T細胞活化的抑制中發(fā)揮顯著作用。相反，PD-1信號通過防止CD28介導的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)活化來抑制Akt磷酸化。PD-1抑制PI3K/AKT活化的能力取決于胞質(zhì)尾區(qū)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM)，進一步增強了這一區(qū)域介導PD-1信號轉(zhuǎn)導的重要性。PD-1 在抑制CD3/CD28誘導的T細胞轉(zhuǎn)錄改變中比CTLA-4更有效，它們通過不同的潛在協(xié)同機制抑制T細胞活化[37]。抑制受體可能通過削弱信號和基因表達的方式起抑制作用，PD-1通過上調(diào)一些基因如BATF抑制T細胞功能，表明抑制受體PD-1不僅通過減少TCR信號抑制T細胞，還通過誘導HIV特異性CD8+T細胞中一些抑制T細胞功能基因的表達削弱T細胞功能[34]。對抑制受體的胞內(nèi)信號通路及其在不同解剖位點與細胞相互作用中發(fā)揮的作用機制，還需進一步研究。

目前對涉及T細胞耗竭分子通路的了解較少，導致T細胞耗竭的機制仍不清楚。CTLA-4也是B7-CD28家族成員之一。在未接受ART時，CTLA-4在HIV特異性CD4+T 細胞中表達上調(diào)，但在CD8+T細胞中沒有上調(diào)。CTLA-4與HIV感染疾病進展呈正相關，與CD4+T細胞產(chǎn)生IL-2以應答病毒抗原的能力呈負相關。大部分HIV特異性CD4+T細胞中 CTLA-4 和其他抑制受體PD-1共表達。體外阻斷CTLA-4 增加HIV特異性CD4+T 細胞功能，說明CTLA-4 抑制通路選擇性調(diào)節(jié)HIV特異性CD4+T細胞的功能紊亂，不影響HIV特異性CD8+T細胞，為CD4+T細胞耗竭提供依據(jù)，也為HIV感染的治療提供潛在的免疫治療靶點[15]。

研究LCMV克隆13感染的小鼠模型持續(xù)感染過程中不同類型抗原呈遞細胞對CD8+T細胞應答的影響，結果發(fā)現(xiàn)：①慢性感染中，持續(xù)的抗原呈遞直接引起T細胞耗竭；②CTL需直接的抗原-主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex，MHC)相互作用來清除病毒感染的細胞；③CD8+T細胞與造血和非造血細胞中的抗原持續(xù)相互作用，負向影響慢性感染中病毒特異性T細胞應答[38]。

5 T細胞耗竭和治療性疫苗的使用

控制慢性HIV感染的一個很有前景的策略是應用治療性疫苗，目的是通過刺激患者的抗病毒免疫應答以減少持續(xù)的病毒感染，但這一方法并不盡如人意，因為慢性病毒感染者產(chǎn)生的抗病毒T細胞常在功能上已耗竭，不能對治療性疫苗作出正確應答。研究表明[39,40]，治療性疫苗結合阻斷抑制性受體能協(xié)同增強功能CD8+T細胞應答，提高慢性感染小鼠對病毒的控制，為治療慢性病毒感染提供了很好的借鑒。去除抑制信號，同時增加刺激信號如IL-2，也可能是一種很有潛力的增強治療性疫苗抗慢性病毒感染效率的方法。

LAG-3的結構與CD4相似，但其與MHCⅡ的親和力遠高于CD4[41,42]。LAG-3 負調(diào)控T細胞增殖，控制記憶T細胞庫大小[43]，可能被用來在疫苗接種中增大記憶T細胞庫，增強疫苗效力。LAG-3通過調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)依賴和不依賴的方式調(diào)控T 細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[44]，可能對T細胞耗竭也有一定的調(diào)控作用。LAG-3在LCMV特異性CD8+T細胞中表達上調(diào)，而LAG-3敲除鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，T細胞的效應功能和病毒滴度沒有改變，表明在LCMV感染中單獨LAG-3對CD8+T 細胞耗竭沒有較大影響[45]。另外，耗竭T細胞中CD127、CD122受體表達下調(diào)[8,46]。

治療HIV感染的T細胞疫苗目標是誘導HIV特異記憶細胞形成，發(fā)展為長久的免疫保護，使機體再次遇到這類病毒抗原時產(chǎn)生記憶應答，防止再次感染或大大降低疾病的嚴重性。疫苗引起的T細胞分化表現(xiàn)出表型和功能上的多樣性。幼稚CD4+T細胞分化為幾種有顯著效應功能的Th細胞，從而介導針對不同抗原的免疫保護。初始CD8+T細胞分化為效應細胞，在血液中循環(huán)或停留在病毒入侵門戶，即在組織(包括黏膜)中，對機體遭遇入侵提供直接保護。相反，CM T細胞駐留在T細胞豐富的淋巴器官，為機體提供前體T細胞庫，在遇到抗原時立即快速克隆擴增并分化為記憶細胞[2]。

6 結語

目前很多關于T細胞耗竭的問題仍未解決，如為什么耗竭CD8+T細胞在慢性HIV感染中持續(xù)存在？了解抗病毒治療如何消除持續(xù)病毒感染非常有意義。逃逸突變說明T細胞給感染機體的病毒施加一定壓力(免疫應答)，可能T細胞耗竭創(chuàng)建了一種病毒感染與機體抗感染的平衡。機體以有限的抗病毒防衛(wèi)能力去抵御病毒感染和減弱感染造成的免疫病理。是否T細胞耗竭也受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡的調(diào)控？慢性HIV感染中功能紊亂的CD4+T細胞與CD8+T細胞的潛在感染機制是否相同？關鍵問題是，T細胞耗竭是否能在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)，從而恢復較高的功能? 是否有普遍、共同的潛在分子機制存在于T細胞耗竭中？這些都需進一步研究。

另一個重要問題是，隨著對T細胞耗竭了解越來越多，在分子和轉(zhuǎn)錄水平能否利用T細胞耗竭作為預防HIV感染的疫苗策略？如在轉(zhuǎn)錄過程中避免耗竭T細胞的轉(zhuǎn)錄特征，可能保護機體免受HIV的持續(xù)感染。T細胞耗竭的信息如何被整合從而開發(fā)HIV感染的治療性和預防性疫苗具有重要意義。對PD-1通路中信號分子的準確作用和作用機制了解也不夠。對于將PD-1、CTLA-4阻斷作為免疫治療的靶點，目前還存在一些問題，如缺乏足夠的合適動物模型，缺乏免疫治療的生物標記，有必要研究如何結合多種抑制受體促進和保持耗竭狀態(tài)。最適抗原刺激結合阻斷抑制分子，使調(diào)控性細胞因子失效，將是治療慢性病毒感染的較好方法。

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