巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析①

程記偉，白宇，張曉菁，候郁青，張利軍，陳學(xué)芬

巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析①

程記偉1，白宇1，張曉菁1，候郁青1，張利軍1，陳學(xué)芬2

目的 評(píng)價(jià)巴曲酶治療急性腦梗死的臨床療效。方法檢索有關(guān)巴曲酶治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)。采用Jadad評(píng)分評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。采用RevMan 4.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共有38項(xiàng)研究納入分析，其中陰性對(duì)照29篇，降纖酶對(duì)照6篇，尿激酶對(duì)照3篇。巴曲酶在有效率、降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分、降低纖維蛋白原方面優(yōu)于陰性對(duì)照組(P＜0.05)，在神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面與尿激酶無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，在有效率方面與降纖酶無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。結(jié)論巴曲酶可改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分，降低纖維蛋白原水平。

急性腦梗死；巴曲酶；Meta分析；神經(jīng)功能；纖維蛋白原

[本文著錄格式]程記偉，白宇，張曉菁，等.巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2013,19 (3):204-209.

流行病學(xué)研究表明，中國(guó)擁有世界上最多的腦卒中患者，腦卒中已成為中國(guó)人群主要的死亡及致殘?jiān)?；其中缺血性腦卒中為最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，占全部腦卒中的60%～80%[1-3]。目前已有很多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCT)證明巴曲酶對(duì)急性腦梗死有較好療效。我們對(duì)其進(jìn)行Meta分析。

1 方法

1.1 資料檢索

檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978年～2012年)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1979年～2012年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1989年～2012年)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1998年～2012年)、中國(guó)循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心數(shù)據(jù)庫(kù)、MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)，下載有關(guān)巴曲酶治療急性腦梗死的RCT文獻(xiàn)，并手工檢索相關(guān)雜志。檢索詞：巴曲酶、克栓酶、東菱迪芙、DF-521、腦梗死、腦梗塞、缺血性腦卒中、Batroxobin、acute cerebral infarction、stroke。共檢索到164篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)發(fā)表、摘要、綜述、會(huì)議、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、臨床報(bào)道、生活保健用藥等文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型為RCT；②急性腦梗死的定義符合1995全國(guó)腦血管病會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT或MRI確診；③組間均衡性好；④療效評(píng)定為下列之一：神經(jīng)功能缺損評(píng)分、神經(jīng)功能缺損改善率、纖維蛋白原水平(FIB)。巴曲酶治療開(kāi)始的時(shí)間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)照組含研究以外的對(duì)結(jié)果有重要影響聯(lián)用藥物；②試驗(yàn)數(shù)據(jù)有明顯缺漏和錯(cuò)誤、病例資料不完整。

1.3 文獻(xiàn)篩選

制定文獻(xiàn)登記表，下載并復(fù)印納入文獻(xiàn)全文，由2名培訓(xùn)后的評(píng)價(jià)員按統(tǒng)一規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，逐篇閱讀納入文獻(xiàn)，提取相關(guān)信息。提取信息包括文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量與評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)、隨機(jī)法、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進(jìn)行隨訪、有無(wú)失訪等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所選文獻(xiàn)由2名評(píng)價(jià)員按Cochrane系統(tǒng)手冊(cè)，采用改良后Jadad評(píng)分[4]，獨(dú)立對(duì)納入的所有文獻(xiàn)在隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)隱藏、盲法、退出與失訪4方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，總分7分。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。如有分歧，通過(guò)討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

天津分公司以傳統(tǒng)文化為切入點(diǎn)，致力于打造多元的中國(guó)石油天津大廈的“廈”文化，已陸續(xù)開(kāi)展大廈文化建設(shè)系列活動(dòng)之——“國(guó)學(xué)”、應(yīng)急知識(shí)安全講座、運(yùn)動(dòng)損傷的預(yù)防及康復(fù)治療。系列講座的開(kāi)展，得到了入駐單位的高度評(píng)價(jià)和認(rèn)可，加強(qiáng)了各單位溝通及紐帶聯(lián)系，培育入駐企業(yè)對(duì)陽(yáng)光品牌的“依賴度”，最終贏得口碑效應(yīng)。天津分公司將繼續(xù)延伸大廈文化的建設(shè)內(nèi)涵，探索以文化促發(fā)展、促服務(wù)提升的新方式，不斷賦予天津管理模式的強(qiáng)大生命力。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 4.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若各試驗(yàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)；否則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)。對(duì)二分類(lèi)變量資料計(jì)算OR及其95%CI；對(duì)連續(xù)性變量資料計(jì)算加權(quán)均數(shù)差值(WMD)或標(biāo)化均數(shù)差值(SMD)及其95%CI。在神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面，若采用相同評(píng)分方法，計(jì)算WMD；若采用正相關(guān)不同評(píng)分方法，計(jì)算SMD；若采用負(fù)相關(guān)不同評(píng)分方法，則分別進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)狀況

初檢得到164篇關(guān)于巴曲酶治療急性腦梗死的文獻(xiàn)，英文1篇，中文163篇。剔除非臨床試驗(yàn)及聯(lián)合用藥文獻(xiàn)45篇；剔除非隨機(jī)對(duì)照、重復(fù)發(fā)表、綜述、會(huì)議、生活保健用藥等文獻(xiàn)76篇，最終剩余43篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程參見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

Jadad評(píng)分：6分者2篇[6-7]，4分者1篇[8]，3分者5篇[5,9-12]，2分者5篇[13-17]，其余均≤1分。7篇采用盲法[6-7,9-10,13-15]，5篇報(bào)道退出與失訪[6-7,12,15,17]。

29篇采用陰性對(duì)照，6篇與降纖酶對(duì)照，3篇與尿激酶對(duì)照，2篇與丹參注射液對(duì)照組，2篇與注射用纖溶酶對(duì)照，1篇與706代血漿對(duì)照。均于發(fā)病后6 h～3 d給藥，治療組分別于開(kāi)始治療第1、3、5天分別給予10 U、5 U、5 U巴曲酶，平均隨訪2～3周。

由于對(duì)照藥物不同，不宜合并分析。剔除較少采用(2篇及以下)的對(duì)照設(shè)計(jì)，納入38項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析。

以神經(jīng)功能缺損評(píng)分和FIB為療效指標(biāo)的文獻(xiàn)，漏斗圖分布均欠對(duì)稱(圖2)，提示可能存在一定的發(fā)表性偏倚。

2.3 陰性對(duì)照

在29項(xiàng)陰性對(duì)照研究中，14項(xiàng)報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分，其中10項(xiàng)采用中國(guó)腦卒中神經(jīng)缺損評(píng)分(改良SSS)，4項(xiàng)采用歐洲腦卒中評(píng)分(ESS)，由于兩項(xiàng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，因此分別分析。

10項(xiàng)采用改良SSS的研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2= 61.13,df=9,P＜0.00001，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=-5.58,95% CI:-6.98～-4.17(Z=7.77,P＜0.00001)。見(jiàn)圖3。

4項(xiàng)采用ESS的研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=0.70,df= 3,P=0.87，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。總效應(yīng)值：WMD=8.16,95%CI:5.71～10.62(Z=6.52,P＜0.00001)。見(jiàn)圖4。

8項(xiàng)報(bào)道了有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=7.06,df=7,P=0.42，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值 ： OR=4.93,95%CI:3.41～7.14 (Z=8.46,P＜0.00001)。見(jiàn)圖5。

13項(xiàng)報(bào)道了給藥結(jié)束后即刻FIB水平。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=142.36,df=12,P＜0.00001，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=-1.51,95% CI:-1.83～-1.19(Z=9.32,P＜0.00001)。見(jiàn)圖6。

2.4 與降纖酶對(duì)照

6項(xiàng)研究報(bào)道了有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=1.50, df=5,P=0.91，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。總效應(yīng)值：OR=1.15,95%CI:0.67～1.99(Z=0.51,P= 0.61)。見(jiàn)圖7。

5項(xiàng)報(bào)道了改良SSS。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=0.63,df= 4,P=0.96，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=0.64,95%CI:0.24～1.04(Z=3.15,P= 0.002)。見(jiàn)圖8。

2.5 與尿激酶對(duì)照

圖2 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的倒漏斗圖(陰性對(duì)照，改良SSS評(píng)分及FIB)

3項(xiàng)報(bào)道了改良SSS。異質(zhì)性檢驗(yàn)：χ2=0.07,df= 2,P=0.97，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析?？傂?yīng)值：WMD=0.20,95%CI:-0.72～1.13(Z=0.43,P= 0.67)。見(jiàn)圖9。

圖3 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對(duì)照，改良SSS評(píng)分)

圖4 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對(duì)照，ESS評(píng)分)

圖5 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對(duì)照，有效率)

圖6 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(陰性對(duì)照，F(xiàn)IB)

圖7 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(降纖酶對(duì)照，有效率)

圖8 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(降纖酶對(duì)照，改良SSS)

圖9 巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析森林圖(尿激酶對(duì)照，改良SSS)

3 討論

巴曲酶是從矛頭蛇蛇毒提取制得，具有降低血黏度、分解纖維蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用，適用于急性缺血性腦血管疾病、閉塞性血栓脈管炎等癥的治療。

研究表明，纖維蛋白原水平與腦梗死關(guān)系密切，降纖治療是改善腦血供的重要治療措施[18-20]?！?010指南”指出，對(duì)不適合溶栓的腦梗死患者，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選可行降纖治療(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))[3]。多項(xiàng)RCT均報(bào)道了巴曲酶較好的臨床療效。但是降纖治療對(duì)急性腦梗死療效仍有爭(zhēng)議，歐美等國(guó)家未在治療指南中推薦降纖治療[21-23]。

Meta分析是指用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)收集的多個(gè)研究資料進(jìn)行分析和概括，以提供量化的平均效果來(lái)回答研究的問(wèn)題。其優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)增大樣本含量來(lái)增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。

本研究顯示，巴曲酶在有效率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、纖維蛋白原等方面優(yōu)于陰性對(duì)照組，在神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面與尿激酶無(wú)顯著性差異，在有效率方面等同于降纖酶，改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面略低于降纖酶。

由于遠(yuǎn)期療效文獻(xiàn)報(bào)道較少，未行Meta分析。有文獻(xiàn)表明，巴曲酶能改善患者的遠(yuǎn)期Barthel指數(shù)[12]；間歇靜脈注射巴曲酶能減少高纖維蛋白血癥患者的腦梗死再發(fā)率[5]。但也有文獻(xiàn)表明巴曲酶對(duì)遠(yuǎn)期療效無(wú)明顯影響[6]，因此需行進(jìn)一步研究。

多數(shù)研究報(bào)道了巴曲酶的不良反應(yīng)，如皮下出血、血尿、大便潛血、頭痛、頭暈、發(fā)熱等，多數(shù)停藥后能自行恢復(fù)。也有文獻(xiàn)報(bào)道了較高的腦出血并發(fā)癥(12%)[24]。但多數(shù)文獻(xiàn)未對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因此未對(duì)不良反應(yīng)行Meta分析。

漏斗圖分析顯示，文獻(xiàn)較多采用的指標(biāo)，如神經(jīng)功能缺損評(píng)分、FIB水平等，提示存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與陰性研究結(jié)果不易發(fā)表等有關(guān)。發(fā)表偏倚一定程度上影響了本研究的可信度。

由于本次納入文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低，多數(shù)研究隨機(jī)方法不明確或錯(cuò)誤，隨機(jī)分配是否隱藏不詳，是否采用盲法不明確，對(duì)失訪退出未作描述，且本次檢索文獻(xiàn)有一定的發(fā)表偏倚，因此本次分析不能代替高質(zhì)量的RCT結(jié)果，其結(jié)果有待更多高質(zhì)量RCT進(jìn)一步明確。

[1]吳兆蘇,姚崇華,趙冬.我國(guó)人群腦卒中發(fā)病率、死亡率的流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2003,4(3):236-239.

[2]Wei G,Ji X,Bai H,et al.Stroke research in China[J].Neurol Res,2006,28(1):11-15.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫(xiě)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):1-5.

[4]Jadad AR,Moore RA,Carroll D.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?[J]. Control Clin Trials,1996,17:1-12.

[5]Xu G,Liu X,Zhu W,et al.Feasibility of treating hyperfibrinogenemia with intermittently administered batroxobin in patients with ischemic stroke/transient ischemic attack for secondary prevention[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2007,18(2): 193-197.

[6]國(guó)家十五攻關(guān)項(xiàng)目《腦梗死規(guī)范臨床診治綜合(內(nèi)科)方案》協(xié)作組.尿激酶和巴曲酶治療早期急性腦梗死的療效和安全性研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2006,8(2):104-106.

[7]陳清棠，趙玉賓，鄭亞文，等.巴曲酶注射液(東菱迪芙即東菱精純克栓酶)治療急性腦梗死的臨床試驗(yàn)[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2000,17(1):27-30.

[8]Gusev EI,Skvortsova VI,Suslina ZA,et al.Batroxobin in patients with ischemic stroke in the carotid system(the multicenter study)[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2006, 106(8):31-34.

[9]黎祥噴,方向韶,邢詒剛.巴曲酶治療急性腦梗塞的臨床研究[J].中山大學(xué)研究生學(xué)刊(自然科學(xué)、醫(yī)學(xué)版),2002,23(2): 53-56.

[10]張忠強(qiáng).巴曲酶治療急性腦梗死40例療效觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2005,21(7):667.

[11]朱曉波,陳國(guó)軍,王海洋.不同劑量巴曲酶治療進(jìn)展性腦梗死的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2006,9(4):63-64.

[12]何遠(yuǎn)宏,晁志文,張敏,等.小劑量尿激酶與巴曲酶對(duì)急性進(jìn)展性腦梗死的治療作用研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008,33(7): 878-880.

[13]張經(jīng)傳,張經(jīng)良.巴曲酶與尿激酶治療急性腦梗死療效比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2004,23(10):747-748.

[14]榮麗華,林永泉.巴曲酶治療急性腦梗死臨床療效觀察[J].中外健康文摘,2008,5(1):23-25.

[15]張素玲,魏立平.巴曲酶治療重癥腦梗死92例療效觀察[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2004,39(3):528-529.

[16]曹朝陽(yáng),李明,戴靜.巴曲酶注射液治療急性腦梗塞80例臨床觀察[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,17(12):1120-1121.

[17]肇杰,何志義,丁欣.東菱迪芙與降纖酶治療急性腦梗死療效的比較[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,35(2):210-212.

[18]李鳳山,王振海,刁士元.急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白水平的改變及其與病情和預(yù)后的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2008,21(2):100-102.

[19]趙琪彥,王莉,王培昌.腦梗死與心肌梗死患者血脂、血尿酸、纖維蛋白原和血小板參數(shù)的變化及其意義[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,31(1):75-78.

[20]劉海燕,李馨剛,霍云英.腦梗死預(yù)后與纖維蛋白原的關(guān)系[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2008,25(3):377.

[21]丁新生,吳婷,王蔚.歐、美缺血性腦卒中防治指南之我見(jiàn)[J].中華神經(jīng)科雜志,2009,42(12):855-857.

[22]Adams HP Jr,del Zoppo G,Alberts MJ,et al.Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council,Clinical Cardiology Council,Cardiovascular Radiology and Intervention Council,and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups:the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists[J].Stroke, 2007,38:1655-1711.

[23]The European Stroke Organisation(ESO)Executive Committee and the ESO Writing Committee.Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008[J].Cerebrovasc Dis,2008,25(5):457-507.

[24]賴文軍,潘濤,湯健,等.東菱迪芙治療不同時(shí)窗進(jìn)展性腦梗死的臨床對(duì)比分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2006,1(4):15-17.

Effects of Batroxobin on Acute Cerebral Infarction:A Meta-analysis

CHENG Ji-wei,BAI Yu,ZHANG Xiao-jing,et al.Department of Neurology,Putuo Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200062,China

ObjectiveTo assess the clinical effect of Batroxobin on acute cerebral infarction.MethodsRandomized controlled trials (RCTs)about Batroxobin used for acute cerebral infarction were recalled.The quality of the document were assessed with Jadad scale,and the RevMan 4.3 software was used for Meta-analysis.Results38 RCTs were recalled.29 trials were negatively controlled,6 controlled with Defibrase,and 3 controlled with Urokinase.Batroxobin is more effective than negative controls on neurological function score and fibrinogen(P＜0.05).There was no statistics difference between Batroxobin and Urokinase on the neurological function score(P＞0.05),as well as incidence of improvement between Batroxobin and Defibrase(P＞0.05).ConclusionBatroxobin can effectively improve the neurological function and reduce the fibrinogen for acute cerebral infarction.

acute cerebral infarction;Batroxobin;Meta-analysis;neurological function;fibrinogen

R743.3

A

1006-9771(2013)03-0204-06

2012-12-26

2013-02-16)

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海市200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室，上海市201203。作者簡(jiǎn)介：程記偉(1979-)，男，河南周口市人，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向：腦血管病。通訊作者：白宇。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.03.002