白細(xì)胞介素-11霧化吸入治療鼻咽癌同期放化療導(dǎo)致口腔黏膜炎的療效觀察

李亞軍，鄒 彥，阮培剛，陳 芳，吳小亮，王素華，高曉霞，李中文

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院頭頸腫瘤科，貴州遵義563000）

鼻咽癌是常見的惡性腫瘤之一，放射治療是目前首選的治療方法。但放療常引起患者口腔黏膜的放射反應(yīng)，表現(xiàn)為黏膜糜爛、潰瘍、合并感染等。不僅給患者帶來痛苦，影響患者生活質(zhì)量，而且部分患者因嚴(yán)重的黏膜反應(yīng)被迫中斷放療或延長療程。2010年10月至2012年4月，本科使用白細(xì)胞介素-11（IL-11）局部霧化吸入治療鼻咽癌放化療引起的口腔黏膜炎，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2012年4月入住本院經(jīng)病理確診且為首診的鼻咽癌患者60例，隨機(jī)（抽簽法）分為治療組和對照組各30例。治療組：男18例，女12例；年齡17～73歲，平均50.21歲；參照2010年鼻咽癌UICC分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅰ期1例，Ⅱ期10例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；病理分類，低分化鱗癌22例，未分化癌6例。對照組：男19例，女11例；年齡18～74歲，平均51.32歲；分期為Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期5例；病理分類，低分化鱗癌24例，未分化癌6例；兩組患者在性別構(gòu)成方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.071，P＝0.791）；年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.830）；病理分類方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.000，P＝1.000）；臨床分期方面具有可比性（χ2＝0.904，P＝1.000）。經(jīng)檢查，所有患者在放化療之前口腔黏膜狀態(tài)均完好，所有入選患者經(jīng)知情同意后均自愿接受霧化吸入IL-11藥物治療。

1.2 治療方法 兩組均給予三維適形放療加單藥順鉑同期化療方案抗腫瘤。化療藥物：順鉑75mg／m2靜滴，第1天，21d為1周期，放療第1天開始予順鉑方案化療；放療均采用三維適形放療，劑量為每次2～2.24Gy，每天1次，每周5次，共放療7周，總DT：7 000～7 300CGY。兩組均在放療2周后給藥霧化吸入，治療組：生理鹽水10mL＋I(xiàn)L-11 0.15mg，局部霧化吸入，每天2次；對照組：生理鹽水10mL＋ 維生素C 1.0 mg＋ 維生素B121mg局部霧化吸入，Bid。霧化吸入前及放療第3周開始每周觀察1次口腔黏膜反應(yīng)變化情況，并及時(shí)記錄病例表格。所有患者放化療期間及放療結(jié)束后根據(jù)身體狀況、耐受情況、口腔黏膜反應(yīng)程度，酌情予同等的對癥支持治療。

1.3 放射反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)急性口腔反應(yīng)Ⅳ度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）［1］：0度為黏膜無反應(yīng)；Ⅰ度為口腔黏膜紅斑，伴輕微疼痛；Ⅱ度為紅斑，有潰瘍形成，明顯疼痛，可進(jìn)食；Ⅲ度為口腔黏膜潰瘍面明顯增多或擴(kuò)大，僅能進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅳ度為口腔大面積潰瘍，張口困難，劇烈疼痛，不能進(jìn)食。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后潰瘍愈合，黏膜顏色恢復(fù)正常，疼痛消失，能進(jìn)軟食；有效：治療后潰瘍面積縮小，黏膜充血，疼痛減輕，能進(jìn)半流質(zhì)食物；無效：治療后癥狀無改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，總有效率組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者在放療期間的口腔黏膜反應(yīng)程度比較［n（%）］

續(xù)表1 兩組患者在放療期間的口腔黏膜反應(yīng)程度比較［n（%）］

2 結(jié) 果

口腔黏膜反應(yīng)程度比較（表1），放療第2周患者均出現(xiàn)明顯口腔黏膜反應(yīng)，隨著放療劑量的增加，黏膜反應(yīng)進(jìn)一步加重，在總劑量約達(dá)到50Gy時(shí)口腔黏膜反應(yīng)達(dá)到高峰。霧化前即放療劑量達(dá)到20Gy時(shí)兩組口腔黏膜反應(yīng)程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）均以1級(jí)、2級(jí)口腔黏膜反應(yīng)為主，隨著放療的進(jìn)行，兩組給予不同的霧化吸入治療，達(dá)放療中劑量（40～50Gy）時(shí)，治療組黏膜反應(yīng)分級(jí)降低，尤以黏膜反應(yīng)Ⅰ度患者數(shù)量明顯增加；而對照組黏膜反應(yīng)分級(jí)明顯偏高，其中黏膜反應(yīng)Ⅱ～Ⅲ度患者數(shù)量明顯增加。達(dá)到60～70Gy時(shí)，兩組黏膜反應(yīng)程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組主要是Ⅰ～Ⅱ度黏膜反應(yīng)為主；對照組主要是Ⅲ～Ⅳ度黏膜反應(yīng)為主（表2）。至放療結(jié)束后1周，兩組愈合總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明采用IL-11局部霧化吸入能降低黏膜炎的發(fā)病率和反應(yīng)程度，能取得良好的效果。在放療及霧化吸入治療期間，兩組部分患者出現(xiàn)口腔黏膜反應(yīng)較重時(shí)，及時(shí)給予同等條件的營養(yǎng)對癥支持治療，均完成預(yù)定的治療計(jì)劃，見表3。

表2 經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療組與對照組患者不同時(shí)期黏膜炎發(fā)生情況比較

表3 放療結(jié)束1周后兩組急性口腔黏膜反應(yīng)愈合情況比較

3 討 論

放射治療是鼻咽癌首選的治療方法，同期放化療更能加強(qiáng)鼻咽癌局部控制率，提高遠(yuǎn)期療效，但同時(shí)也加重了患者治療后的口腔黏膜反應(yīng)，口腔黏膜損傷是鼻咽癌放化療過程中最常見的并發(fā)癥。放化療可改變口腔的內(nèi)環(huán)境，內(nèi)環(huán)境的改變又會(huì)使口腔內(nèi)正常菌群的生長失調(diào)，給致病菌入侵口腔的機(jī)會(huì)，從而產(chǎn)生炎癥［2］?？谇火つぱ壮Ｔ诜暖煹?周前后開始出現(xiàn)，常表現(xiàn)為口腔黏膜充血、糜爛、潰瘍、甚至出血。隨放射量的增加，口腔黏膜損傷加重，潰瘍面積增大，疼痛加劇，如不及時(shí)處理則會(huì)給患者帶來極大的痛苦，還可能因此中斷放射治療，而延誤治療腫瘤的最佳時(shí)期。放化療后的口腔黏膜損傷，臨床上尚無特效藥，傳統(tǒng)的口腔護(hù)理及常規(guī)復(fù)方漱口液、抗菌藥物等治療方法療效尚不理想［3-5］。因此，本研究試圖探索出有效的方法來解決這一臨床問題。

IL-11作為一種多效性細(xì)胞因子，可刺激造血祖細(xì)胞（巨核細(xì)胞、粒巨噬細(xì)胞、紅系細(xì)胞）的成熟分化，還作用于T細(xì)胞、上皮細(xì)胞，具有明顯的促進(jìn)造血，抑制自身免疫，抗炎（抑制TNF、IL-lb、IL-6、IL-12等多種炎癥因子）及保護(hù)黏膜上皮等作用［6］。還可協(xié)同粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）增強(qiáng)血液粒細(xì)胞，特別是升白細(xì)胞的作用，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力［7］。在正常情況下，人體內(nèi)IL-11的含量可以滿足對細(xì)胞生理功能的調(diào)控需求，但是在接受放射治療時(shí)，IL-11的量則遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以抗御疾病或創(chuàng)傷，需要進(jìn)行外源性補(bǔ)充，使之可以對人體生理功能進(jìn)行正常的調(diào)控。有報(bào)道稱，IL-11可明顯降低化療相關(guān)的口腔黏膜炎癥，降低感染及膿毒敗血癥的發(fā)生率［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道上皮細(xì)胞可表達(dá)IL-11和IL-11R，IL-11可通過抑制細(xì)胞凋亡和提高小腸絨毛干祖細(xì)胞的有絲分裂活性促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖抑制細(xì)胞凋亡，從而對放化療引起的胃腸道損傷具有良好的保護(hù)作用［9］。黃引芳等［10］用IL-11以霧化吸入的方式預(yù)防和治療頭頸部腫瘤放療導(dǎo)致的口腔黏膜反應(yīng)取得良好療效，結(jié)果顯示IL-11可顯著降低患者放療性口腔黏膜反應(yīng)程度，減輕患者的疼痛，提升患者的生活質(zhì)量，認(rèn)為其作用機(jī)制與IL-11具有抑制多種炎癥因子及保護(hù)黏膜上皮有關(guān)，并認(rèn)為霧化吸入IL-11的方式臨床操作性好，患者有良好的耐受性?；谝陨舷嚓P(guān)研究，本研究根據(jù)IL-11相關(guān)生物學(xué)作用及調(diào)節(jié)機(jī)制，從臨床實(shí)際出發(fā)，在同期放化療過程中對已出現(xiàn)的口腔黏膜炎鼻咽癌患者予IL-11局部霧化吸入治療，發(fā)現(xiàn)IL-11在減輕放化療所引起的口腔黏膜疼痛、降低口腔黏膜反應(yīng)程度方面有顯著療效；推斷IL-11具有促進(jìn)口腔黏膜上皮增生的作用；且局部霧化吸入IL-11一段時(shí)間后患者的疼痛感明顯減輕甚至消失，口腔黏膜反應(yīng)分級(jí)降低，患者食欲明顯改善，進(jìn)食增加，從而提高了鼻咽癌患者放射治療的依從性，減輕了鼻咽癌患者放射治療中的痛苦，使放射治療得以順利完成。本研究進(jìn)一步證實(shí)，IL-11對放化療后口腔黏膜損傷具有抗炎、保護(hù)損傷黏膜上皮、促進(jìn)修復(fù)的作用；且局部霧化吸入是IL-11這種藥物一種新的簡便易行的用藥方法，患者耐受性好，值得臨床推廣。但I(xiàn)L-11在刺激損傷口腔黏膜上皮細(xì)胞再生功能的機(jī)制上有待進(jìn)一步研究。

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