動物腸道主要神經(jīng)遞質(zhì)及其受體分布與功能的研究進(jìn)展

姜迎婭,陳 忠

(海南師范大學(xué) 熱帶動植物生態(tài)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571158)

脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng)分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。腦和脊髓屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，除此之外的神經(jīng)成分均屬于周圍神經(jīng)系統(tǒng)。腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)是胃腸壁內(nèi)的自主神經(jīng)系統(tǒng)。早期研究表明，一段離體小腸置于生理溶液中可以自動收縮10～20 h，并能對電或化學(xué)刺激起良好反應(yīng)，完成腸道蠕動局部神經(jīng)反射。這說明腸壁內(nèi)具有從一級感覺神經(jīng)元、中間神經(jīng)元到支配胃腸效應(yīng)器的運(yùn)動神經(jīng)元組成的一個完整的反射通路。各種神經(jīng)元相互連接形成了獨(dú)立的具有與腦及脊髓類似的整合、處理信息功能機(jī)制的“神經(jīng)系統(tǒng)”。由于ENS可獨(dú)立于腦和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸功能進(jìn)行調(diào)控，具有明顯的自律性和穩(wěn)定性，故常被稱為“腸腦”[1]。

ENS由肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢組成，肌間神經(jīng)叢圍繞在整個消化管周圍，位于縱行肌和環(huán)行肌之間，含有負(fù)責(zé)胃腸運(yùn)動和調(diào)節(jié)鄰近器官的神經(jīng)元，主要支配平滑肌，與胃腸運(yùn)動控制有關(guān)；而粘膜下神經(jīng)叢則位于粘膜下層，含有感覺細(xì)胞，能與肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)元聯(lián)系，主要支配腸粘膜，與胃腸分泌和吸收有關(guān)[2]。

腸道運(yùn)動功能主要受局部的ENS調(diào)節(jié)，ENS的缺乏或功能異常，都會導(dǎo)致腸道功能紊亂。近年來，對ENS有了較系統(tǒng)的研究，證明在胃腸肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢，存在著多種神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控著胃腸道的分泌和運(yùn)動[3]。

腸興奮性運(yùn)動神經(jīng)元可釋放刺激肌肉收縮和粘膜腺分泌的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，腸抑制性運(yùn)動神經(jīng)元可釋放抑制肌肉收縮的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，另外，還存在大量的中間神經(jīng)元，可通過作用于其他神經(jīng)元而發(fā)揮興奮性或抑制性作用。ENS的神經(jīng)元很多，但均彌散于全部腸道和腸壁，其中多數(shù)神經(jīng)元為肽能神經(jīng)元，與腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)元一起參與調(diào)節(jié)作用，包括腸道運(yùn)動、分泌、吸收、免疫和粘膜防御等功能。目前已證實(shí)腸道存在數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)，本文將對幾種主要神經(jīng)遞質(zhì)在腸道的分布及其對腸道分泌和運(yùn)動的調(diào)節(jié)作一簡要綜述，以期為進(jìn)一步探討腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制及腸道相關(guān)疾病的研究提供基礎(chǔ)性資料。

1 腸道主要神經(jīng)遞質(zhì)及其受體分布

脊椎動物腸道不僅存在乙酰膽堿和去甲腎上腺素這樣的經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)，而且還存在許多非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)元(NANC)釋放的遞質(zhì)。盡管幾乎整個腸道都存在這些神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)的受體，但在腸道的不同節(jié)段或部位，其分布仍有很大不同。

1.1 乙酰膽堿及其受體

乙酰膽堿(ACh)是在腸道最早發(fā)現(xiàn)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，膽堿能神經(jīng)元存在于肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢中，神經(jīng)末梢支配胃腸縱肌和環(huán)肌，或與神經(jīng)叢內(nèi)其他神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系。膽堿乙?；?ChAc)和乙酰膽堿酯酶(AChE)，都可以作為膽堿能神經(jīng)元的特異性標(biāo)志酶。在雞的腸神經(jīng)節(jié)內(nèi)有大量的ChAc陽性神經(jīng)元，且它們分布于節(jié)內(nèi)纖維束之間[4]。楊波等[5]研究了豚鼠不同腸段ChAc免疫反應(yīng)性神經(jīng)元的分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其廣泛存在于腸道各腸段，且在不同的腸段分布密度有差異，小腸膽堿能神經(jīng)元胞體密度明顯高于其他腸段，結(jié)腸和直腸較低。同樣，李林等[6]則在大鼠腸道發(fā)現(xiàn)了類似的分布規(guī)律，AChE陽性神經(jīng)元和纖維均分布于腸壁各層和腸肌層，且從十二指腸、空腸到回腸逐漸增多，從結(jié)腸到直腸逐漸減少。

ACh的毒蕈堿受體(M受體)分為M1、M2、M3、M4、M5 五個亞型，并且隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)了解到M受體各亞型的組織分布特異性。盡管在豚鼠的胃腸平滑肌中存在不同比例的五種受體亞型，但M2和M3受體亞型似乎起著更重要的作用[7]。小腸全層組織中均存在M2和M3受體，且M2受體比例占多數(shù)，但眾多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)M3受體是調(diào)節(jié)小腸平滑肌收縮的主要受體[8-9]。另外，也有報道兩棲類的胃腸道存在ACh煙堿型受體，其α7亞單位在胃腸道有廣泛的表達(dá)，而α4亞單位只存在于有限的神經(jīng)細(xì)胞和胃腸道組織中[10]。

1.2 去甲腎上腺素及其受體

去甲腎上腺素(NE)是對腸道功能有抑制作用的經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)。早在1974年，研究者就NE在豚鼠消化道的局部分布進(jìn)行了研究，結(jié)果表明在縱行肌-肌間神經(jīng)叢內(nèi)，結(jié)腸中NE的含量最多，其次是胃和直腸，十二指腸和盲腸較少，而回腸中最少，這與Taubin等[11]報道的內(nèi)源性 NE在十二指腸和結(jié)腸的濃度最高結(jié)果相似。但即使是同一腸段，同一受體的不同亞型的含量也會有差異。免疫熒光組織化學(xué)結(jié)果顯示，在結(jié)腸粘膜組織，β 腎上腺能受體表達(dá)含量為：β2>>β1>β3[12]。

1.3 P物質(zhì)及其受體

P物質(zhì)(SP)是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽，廣泛分布于腸神經(jīng)系統(tǒng)和整個胃腸道，主要引起胃腸運(yùn)動興奮。SP的神經(jīng)纖維主要分布在腸壁肌層，在腸道從近端小腸到結(jié)腸的肌間神經(jīng)叢及粘膜下神經(jīng)叢內(nèi)均含有SP的神經(jīng)、神經(jīng)纖維[13]。

SP對胃腸道的作用是通過NK1R、NK2R、NK3R 三種受體介導(dǎo)的。NK1受體主要存在于胃腸道和血管的平滑肌，以及結(jié)腸、回腸的肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢；NK2受體廣泛分布于胃腸道平滑肌中，幽門部較多；NK3受體則主要分布于小腸和結(jié)腸的粘膜下神經(jīng)叢。

1.4 血管活性腸肽及其受體

管活性腸肽(VIP)最初從小腸中分離得到，因其明顯的擴(kuò)血管作用而得名，是一種作用較為廣泛的腦-腸肽，屬于抑制胃腸運(yùn)動的主要神經(jīng)遞質(zhì)之一。VIP的分泌細(xì)胞廣泛存在于胃腸道(自食管至結(jié)腸)，尤其在結(jié)腸和十二指腸的水平最高，其在腸壁內(nèi)主要分布于神經(jīng)叢和平滑肌層。在胃腸道的肌間神經(jīng)叢及縱行和環(huán)形肌層，普遍存在VIP免疫活性的神經(jīng)纖維[14]。VIP陽性神經(jīng)元胞體主要分布在胃腸道粘膜下神經(jīng)叢，肌間神經(jīng)叢則相對較少。

VIP通過與其受體結(jié)合發(fā)揮作用，VIP受體在多種器官上廣泛分布，可分為VIP1受體和 VIP2受體，且兩種受體在小腸均有分布。VIP1受體主要分布于外周組織，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也只主要分布于中腦[15]。VIP2受體比VIP1受體分布更廣泛，除了在肝臟和主動脈中沒有VIP2 受體的表達(dá)，幾乎在其他所有的組織中都有分布[16]。

1.5 一氧化氮

一氧化氮(NO)是一種活躍的不穩(wěn)定的無機(jī)氣體分子，又是迄今在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個氣體性細(xì)胞內(nèi)分子，是ENS內(nèi)NANC神經(jīng)元的抑制性遞質(zhì)。一氧化氮合酶(NOS)是產(chǎn)生NO 的關(guān)鍵限速酶，通過對NOS活性的研究，可以間接判斷NO的變化。NOS活性增強(qiáng)則代表NO 合成增加，表明NO釋放也增加，NO能提高神經(jīng)元的興奮性。NOS廣泛分布于胃腸道，在胃腸壁全層，從粘膜層、粘膜下層、肌層、漿膜層及粘膜下層神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢均有分布，且在降結(jié)腸最密集，食管最稀疏[17]。另外，NADPH-黃遞酶(NDP)可作為神經(jīng)元NOS的組化標(biāo)志物應(yīng)用于NOS的定位研究，采用NOS免疫細(xì)胞化學(xué)及NDP組化法對各類動物胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)叢的定位研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道肌間神經(jīng)叢有較多的NOS神經(jīng)元分布，粘膜下神經(jīng)叢分布相對較少。對不同動物小腸肌間神經(jīng)叢內(nèi)NOS神經(jīng)元的分布進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，除在草魚未見分布外，在牛蛙、家雞和大鼠的小腸肌間神經(jīng)叢中均有分布，且NOS陽性神經(jīng)元的分布從分散到集中，而在每種動物中，其密度沿腸道由前向后基本都呈上升趨勢[18]。

1.6 五羥色胺及其受體

五羥色胺(5-HT)是參與調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動和分泌功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT細(xì)胞廣泛分布于從魚綱到哺乳綱的各種脊椎動物消化道中。但是即使同為鳥類，其分布情況也有較大差異。白鹮(Threskiornisaethiopicus)消化道內(nèi)5-HT細(xì)胞的分布從十二指腸開始至直腸逐漸增多[19]；家鴿消化道5-HT細(xì)胞密度分布呈波浪型，在直腸部最高，回腸部次之，胃部最低[20]。5-HT細(xì)胞廣泛分布于40周SPF鴨的十二指腸及其以下部位[21]；紅腹錦雞腸道中，空腸的5-HT 免疫活性細(xì)胞分布密度最高，其次是回腸和盲腸，十二指腸分布較少[22]；七彩山雞腸道5-HT 細(xì)胞分布密度從十二指腸到直腸呈波浪式分布，其中密度最高處為空腸，密度最低處為直腸，與紅腹錦雞分布型是相似的[23]。

5-HT受體有4種主要類型及許多亞型，主要分布于胃腸黏膜上皮、腺上皮、黏膜下神經(jīng)組織、肌間神經(jīng)和平滑肌，不同亞型的受體分布不同，功能也有差異[24]。5-HT3R和5-HT4R是兩種與胃腸功能最為密切的受體亞型，5-HT3R主要存在于腸肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)元上，而5-HT4R在大小腸內(nèi)無差異，但腸道粘膜下層的濃度比腸肌層高，兩者均對消化系統(tǒng)功能如胃腸運(yùn)動、胃酸和粘液分泌、局部粘膜血流等有重要的調(diào)節(jié)作用[25-26]。

1.7 γ-氨基丁酸及其受體

γ-氨基丁酸(GABA)是胃腸道NANC神經(jīng)的主要遞質(zhì)。大鼠、豚鼠胃腸道的肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢，均有較多GABA能神經(jīng)元分布[27]。在豚鼠小腸，GABA能陽性神經(jīng)元胞體在腸肌層神經(jīng)節(jié)普遍存在，但在粘膜下層很少；而粘膜下神經(jīng)叢內(nèi)，從十二指腸到結(jié)腸GABA神經(jīng)元的密度不同，其中回腸最高，十二指腸最低[28]。

GABA受體共有GABAA、GABAB和GABAC三種亞型。GABA受體不僅分布于整個神經(jīng)系統(tǒng)，而且在腎上腺、小腸和生殖腺等外周組織中都有廣泛表達(dá)，在腸壁的內(nèi)分泌細(xì)胞和肌肉組織中均有其免疫反應(yīng)，整個腸道的粘膜下層和腸肌層神經(jīng)節(jié)中也都存在其陽性神經(jīng)細(xì)胞[29]。

2 主要神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的生理作用

經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)釋放后，通過突觸間隙，直接與其特異性受體結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)，而肽類遞質(zhì)釋放出來后，可以跨過短距離突觸間隙，作用于靶細(xì)胞上的受體，也可進(jìn)入血液送到靶器官(神經(jīng)內(nèi)分泌)，或進(jìn)入組織間液，彌散到作用部位(神經(jīng)旁分泌)。有些遞質(zhì)還與其他遞質(zhì)共存，有些遞質(zhì)還以胃腸激素的形式發(fā)揮作用，腸神經(jīng)遞質(zhì)的多樣性決定了功能的復(fù)雜性。目前認(rèn)為，Ach和SP為腸道的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，NE、VIP和NO為腸道抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而 5-HT和GABA可以認(rèn)為是中間神經(jīng)遞質(zhì)，這些神經(jīng)遞質(zhì)及其受體具有廣泛的生理功能，其主要表現(xiàn)在對腸道分泌和腸道運(yùn)動的調(diào)節(jié)兩個方面。

2.1 調(diào)節(jié)腸道分泌

ACh和SP均可刺激腸粘膜分泌水和電解質(zhì)，與腸道腺體分泌有關(guān)。胰腺內(nèi)釋放的ACh可直接作用在胰腺腺泡的毒蕈堿受體上，增加三磷酸肌醇和二?；视偷臐舛?，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Ca2+增加，刺激胰酶及碳酸氫鹽的分泌。

NE通過與腎上腺素能受體結(jié)合，對胃腸分泌功能起抑制作用。它主要是通過肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)元上的α2受體抑制ACh釋放而實(shí)現(xiàn)的。NE可導(dǎo)致胰血管收縮，通過減少胰內(nèi)血流或直接抑制腺泡細(xì)胞分泌，抑制胰外分泌。酶聯(lián)免疫吸附檢測結(jié)果提示NE可刺激粘膜粘蛋白MUC2分泌顯著增加，NE參與對結(jié)腸粘液細(xì)胞粘液分泌的調(diào)節(jié)，可刺激大鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸粘膜的粘液釋放增加[12]。

VIP神經(jīng)為傳入神經(jīng)，VIP既對腸道平滑肌有舒張作用，又是參與神經(jīng)元分泌調(diào)節(jié)的興奮性遞質(zhì)。VIP可以刺激胰液和小腸液的產(chǎn)生，還具有強(qiáng)烈的促進(jìn)小腸上皮分泌的作用，可使腸液電解質(zhì)的分泌明顯增加[30]。VIP與相應(yīng)受體結(jié)合，可增加腺苷酸環(huán)化酶的活性，導(dǎo)致 cAMP合成增加，促進(jìn)碳酸氫鹽的分泌。VIP對胰腺的作用類似胰泌素，它可強(qiáng)化小劑量胰泌素引起的胰液量及碳酸氫鹽的分泌增加，對大劑量胰泌素的作用則發(fā)生競爭性抑制[31]。

NO可以促進(jìn)胰外分泌，而不改變胰泌素、VIP和膽囊收縮素的濃度。NO的供體硝普鈉，可增加胰腺淀粉酶的分泌，并呈劑量依賴性[32]。而NO合成酶的抑制劑 NG-硝基-L-精氨酸甲酯，可減少胰腺的血流量，降低胰蛋白酶、糜蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶的濃度。NO合成酶的底物L(fēng)-精氨酸，可拮抗生長抑素的作用，刺激胰分泌[33]。

5-HT是有效的腸道促分泌劑，可刺激感覺神經(jīng)元，然后通過煙堿、神經(jīng)激肽(NK1 和NK3 受體)激活位于粘膜下神經(jīng)叢的膽堿能和血管活性腸肽能的促分泌神經(jīng)神經(jīng)元，Ach和VIP結(jié)合相應(yīng)受體后，刺激腸液和氯離子的分泌，而抑制鈉離子的吸收[34]。在狗的胃腸中，MMC不同時相的胃動素和5-HT呈周期性變化，且5-HT在胃動素達(dá)到峰值前出現(xiàn)，表明5-HT可能激發(fā)了胃動素的釋放，進(jìn)而啟動MMC的運(yùn)動[35]。

2.2 調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動

2.2.1 腸肌收縮和腸蠕動 腸壁內(nèi)縱行肌和環(huán)形肌的收縮，以及由興奮性和抑制性腸神經(jīng)元控制的平滑肌的活動均能影響腸道的蠕動。

ACh作為膽堿能神經(jīng)釋放的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對腸道的運(yùn)動起主要調(diào)節(jié)作用，可刺激腸肌收縮和促進(jìn)腸道蠕動，對腸道平滑肌有雙重收縮效應(yīng)，即對環(huán)行肌和縱行肌都有收縮作用并可引起膽囊收縮[36]。

NE作為典型的抑制性遞質(zhì)，對腸平滑肌有松弛作用。豚鼠的十二指腸浸入β3-AR激動劑后，結(jié)果引起濃度依賴性十二指腸松弛，而這種作用可被非特異性 β阻斷劑所阻斷，證實(shí)β3-AR激動劑對十二指腸具有明顯的松弛作用，從而也間接證實(shí)了NE 的作用[37]。

SP作為ENS中的重要遞質(zhì)之一，具有強(qiáng)烈促消化道平滑肌收縮的作用，對胃腸縱行肌和環(huán)行肌均有收縮效應(yīng)。SP可通過兩種途徑引起平滑肌的收縮，一是直接作用于平滑肌，增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，引起平滑肌收縮；二是激活腸壁內(nèi)膽堿能神經(jīng)釋放ACh，引起平滑肌收縮。所以它既是興奮性遞質(zhì)，也是ACh的調(diào)質(zhì)[38]。

VIP是NANC抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對腸道運(yùn)動起抑制性調(diào)節(jié)作用。給豬動脈內(nèi)注射VIP可抑制胃腸電活動，使其十二指腸收縮頻率降低，從而抑制十二指腸運(yùn)動。VIP可以參與腸蠕動推進(jìn)性復(fù)合波的下行性松弛，從而使腸舒張。

作為一種抑制性遞質(zhì)，NO對胃腸運(yùn)動起抑制作用，當(dāng)NO含量減少時，胃腸運(yùn)動加快；反之，胃腸運(yùn)動減慢。馬立群等[39]觀察到NO供體L-Arg對小鼠回腸自主收縮幅度有濃度依賴性抑制效應(yīng)，且發(fā)揮作用較緩慢，維持時間短暫；而NOS抑制劑L-NNA能阻斷L-Arg對回腸自主收縮的抑制作用，表明L-Arg經(jīng)NOS催化生成NO而發(fā)揮其抑制作用，故L-Arg發(fā)揮作用時間相對較晚，維持時間短暫。

5-HT作為胃腸道的重要神經(jīng)遞質(zhì)，95%來源于腸道粘膜層的嗜鉻細(xì)胞。5-HT作用于腸壁內(nèi)其他神經(jīng)元，可引起十二指腸近端至回腸遠(yuǎn)端小腸的收縮，使腸蠕動增強(qiáng)，推進(jìn)速度加快，這個過程可能是通過激活膽堿能神經(jīng)，促進(jìn)ACh釋放實(shí)現(xiàn)的[25]。另外，5-HT也能興奮抑制性神經(jīng)，當(dāng)興奮性神經(jīng)肌肉傳遞被阻斷后，可引起腸肌松弛，調(diào)節(jié)腸管舒張[10]。

GABA與其受體在腸神經(jīng)系統(tǒng)中也發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，但其對胃腸動力的調(diào)節(jié)比較復(fù)雜，在神經(jīng)肌肉傳遞中的作用看法不一。Pencheva等[41]和 Koutsoviti等[42]均認(rèn)為 GABA通過相應(yīng)的受體介導(dǎo)而增強(qiáng)離體腸段的活動。然而相反的報道也不少：Marcoli等[43]和Kawakami等[44]則認(rèn)為GABA可通過相應(yīng)受體介導(dǎo)抑制膽堿能神經(jīng)元的活動，使腸段平滑肌收縮減弱，從而抑制腸段活動。而通過分別滴加外源性GABA 、GABAA受體的阻斷劑Pic和GABAB受體的激動劑Bac以及聯(lián)合滴加Pic和Bac后，表明GABA可通過GABAA受體的介導(dǎo)增強(qiáng)小鼠十二指腸的活動，通過GABAB受體的介導(dǎo)抑制小鼠十二指腸的活動，且可通過GABAA受體及GABAB受體共同介導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)對小鼠十二指腸活動的控制[45]。因此，GABA通過GABAA受體對膽堿能神經(jīng)元起興奮作用而通過GABAB受體對膽堿能神經(jīng)元起抑制作用。從目前己知的GABA分布可以推論正常腸道中GABA因受不同共存遞質(zhì)及不同受體的影響而起不同的作用，在胃腸動力的興奮及抑制中起協(xié)調(diào)作用，促進(jìn)興奮作用及抑制作用處于一種平衡狀態(tài)。

2.2.2 消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動 消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(MMC)起自胃近端，向胃竇部、小腸傳導(dǎo)，終于盲腸。MMC 可分為四個時相，第Ⅰ相為靜止期，無收縮活動；第Ⅱ相有少量弱而間斷的收縮；第Ⅲ相有密集而較強(qiáng)烈的肌電活動和收縮波；第Ⅳ相肌電活動突然減少，是由第Ⅲ相轉(zhuǎn)入新周期的過渡階段。MMC Ⅲ相對清除消化間期未消化的食物殘?jiān)哂兄匾饬x，并能防止小腸淤滯，從而防止腸道細(xì)菌過度生長。ENS中的神經(jīng)遞質(zhì)對MMC的調(diào)節(jié)有重要作用。

有研究結(jié)果表明，MMC Ⅲ相血漿SP水平明顯高于MMCⅠ、Ⅱ相，推測SP可能參與調(diào)節(jié)消化間期MMC運(yùn)動[46]。

NO對胃腸MMC具有重要調(diào)節(jié)作用。大鼠餐后給予NOS抑制劑，可誘發(fā)類似空腹?fàn)顟B(tài)下的MMC運(yùn)動，給予NO供體硝普鈉，則中斷空腹時的小腸MMC周期，誘發(fā)進(jìn)食后的小腸運(yùn)動形式[47]。而給健康成人患者靜脈注射NOS抑制劑L-單甲基精氨酸，監(jiān)測4 h十二指腸壓和空腸壓，要比靜脈注射鹽水的志愿者的MMC Ⅲ期第一階段提前出現(xiàn)，且MMC的周期長度也縮短，這表明NO機(jī)制在調(diào)節(jié)人類小腸運(yùn)動中也起一定作用[48]。

楊春敏等[35]發(fā)現(xiàn)5-HT神經(jīng)元在狗小腸MMC調(diào)控中起重要作用，狗空腸腸段動脈局部注射5-HT引起空腸腸段MMC Ⅲ相收縮；空腸腸段動脈局部灌流5-HT受體拮抗劑可阻斷MMC Ⅲ相在灌流腸段出現(xiàn)和向遠(yuǎn)端傳播。Gorard等[49]則用5-HT重攝取抑制劑增加ENS中的5-HT含量后，小腸MMC的傳播速率和發(fā)生頻率均增加。

3 主要神經(jīng)元遞質(zhì)的共存

傳統(tǒng)的戴爾原則認(rèn)為，一個神經(jīng)元內(nèi)只存在一種遞質(zhì)，其全部神經(jīng)末梢均釋放同一種遞質(zhì)。而近年來，通過免疫組織化學(xué)等方法觀察到，一個神經(jīng)元內(nèi)可存在兩種或兩種以上遞質(zhì)(包括調(diào)質(zhì))，且肽類遞質(zhì)可能都是與其他遞質(zhì)共存的。

ACh和SP是腸興奮性運(yùn)動神經(jīng)元釋放的刺激肌肉收縮的主要神經(jīng)遞質(zhì)，具有刺激腸肌收縮和促進(jìn)腸蠕動的作用，兩種遞質(zhì)可共存于同一神經(jīng)元并同時釋放。而VIP和NO是腸抑制性運(yùn)動神經(jīng)元釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有強(qiáng)烈的舒張平滑肌和舒血管的作用，特別是抑制腸的緊張性，相當(dāng)一部分VIP與NO也可共存于同一個神經(jīng)元內(nèi)。

VIP陽性神經(jīng)元胞體主要分布在胃腸道粘膜下叢，肌間叢則相對較少，而NOS則相反，在肌間叢非常豐富，在粘膜下叢非常少[50]。這一現(xiàn)象提示在胃腸道中主要是NO對胃腸運(yùn)動的調(diào)節(jié)有更重要的作用。Rattan等[51]提出VIP-NO軸的概念，認(rèn)為NO為終末神經(jīng)遞質(zhì)，VIP需要通過NO中介，或者至少部分通過NO作為信使而發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道的作用，但Murthy[52]認(rèn)為NO、VIP是平行的神經(jīng)遞質(zhì)，它們在腸神經(jīng)元中平行地被釋放，即NO不影響VIP的釋放，NO也不影響VIP的功能。

Olsson等[53]發(fā)現(xiàn)在鱷魚胃腸道內(nèi)大多數(shù)VIP陽性細(xì)胞有NOS免疫活性，而只有少量的NOS陽性細(xì)胞有VIP免疫活性。之后，Olsson[14]還發(fā)現(xiàn)在非洲爪蛙的胃腸道中，一些具有NOS免疫活性的纖維也具有VIP免疫活性，但不是所有的VIP陽性纖維都表現(xiàn)NOS免疫活性。吳紅金等[50]發(fā)現(xiàn)在大鼠肌間神經(jīng)叢VIP陽性神經(jīng)元胞體與NOS神經(jīng)元胞體之比為 1∶21.5，其中19%的VIP陽性神經(jīng)元與NOS有共染現(xiàn)象，常常發(fā)現(xiàn)VIP陽性神經(jīng)末梢環(huán)抱NOS陽性神經(jīng)元胞體。因此認(rèn)為NO為終末神經(jīng)遞質(zhì)可能更為合理。

VIP和ACh也可共存于同一神經(jīng)元，消化道的VIP釋放可調(diào)控節(jié)前膽堿能神經(jīng)，在受到刺激時與ACh一齊釋放，能減弱ACh的收縮作用[54-55]。

GABA也能與多種遞質(zhì)共存。Williamson等[56]報道在豚鼠小腸有GABA、NO和VIP共存的神經(jīng)元，且一些GABA神經(jīng)元還有SP的免疫活性。陳鵬等[57]表明，GABA在大鼠ENS內(nèi)分布的數(shù)量要少于ACh、NO和VIP，并且與上述三種神經(jīng)遞質(zhì)均有共存，其中與NO共存的最多，而與ACh共存的最少。由于GABA既可以與興奮性的遞質(zhì)共存，又可以與抑制性遞質(zhì)共存，這就提示其可能不是直接作用于效應(yīng)器，而是通過不同受體的介導(dǎo)，促進(jìn)或抑制其它遞質(zhì)的釋放，從而協(xié)調(diào)胃腸動力，促使興奮作用及抑制作用處于平衡狀態(tài)。

遞質(zhì)共存有很大的生理意義：一是共存的遞質(zhì)釋放后，在信息傳遞時起協(xié)同作用；二是可通過突觸前調(diào)節(jié)的方式，改變相互的釋放量，加強(qiáng)或減弱突觸的傳遞；三是可直接作用于突觸后受體，以相互拮抗或協(xié)同的方式來調(diào)節(jié)器官的活動。

4 結(jié) 語

腸道內(nèi)存在多種神經(jīng)遞質(zhì)，共同對機(jī)體發(fā)揮重要作用。ACh和SP為腸道的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)；NE、VIP和NO為腸道抑制性神經(jīng)遞質(zhì)；而5-HT、GABA可以作為中間神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)通過激活興奮性或抑制性神經(jīng)元發(fā)揮相應(yīng)的作用。脊椎動物腸道神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的分布與其相應(yīng)的功能是緊密聯(lián)系在一起的，我們可以通過各神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的分布，理解其與功能的適應(yīng)性，但各種神經(jīng)遞質(zhì)分布差異的具體原因、作用機(jī)理，還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，關(guān)于脊椎動物腸道主要神經(jīng)遞質(zhì)對腸動力影響的研究相對比較清楚，但腸神經(jīng)系統(tǒng)中的各類神經(jīng)元及其遞質(zhì)的關(guān)系復(fù)雜，它們彼此間如何相互作用、相互聯(lián)系，從而維持腸道的生理平衡，這是個復(fù)雜的問題，還有待更深入的研究。

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