椎骨及椎旁轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射治療進(jìn)展

楊 軍 綜述 馬 林 審校

解放軍總醫(yī)院 放療科，北京 100853

多年以來，對(duì)腫瘤椎骨及椎旁轉(zhuǎn)移多采用姑息放療，患者疼痛緩解時(shí)間短，療效差。近年來，隨著放療設(shè)備的不斷發(fā)展，更多的新型加速器投入臨床使用，如CyberKnife、TomoTherapy、容積旋轉(zhuǎn)加速器、Synergy等，為椎骨及椎旁轉(zhuǎn)移瘤的根治性放療提供了技術(shù)支持；加上脊柱受呼吸、心跳等生理運(yùn)動(dòng)影響小，故近年來椎骨及椎旁轉(zhuǎn)移的立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)發(fā)展迅猛。下面就其進(jìn)展做一綜述。

1 放療適應(yīng)證及相關(guān)技術(shù)

1.1 椎體及椎旁轉(zhuǎn)移瘤立體定向放療(SBRT)適應(yīng)證及禁忌證 適應(yīng)證及禁忌證目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，適應(yīng)證常遵循以下原則： 有病理確診的原發(fā)腫瘤； 可以長時(shí)間平臥(最好1 h)；一般狀況好(KPS≥60分)；脊柱轉(zhuǎn)移灶≤2個(gè)； 原發(fā)腫瘤得到有效控制；預(yù)期壽命≥6個(gè)月；無脊髓壓迫或脊柱不穩(wěn)定[1-3]。禁忌證： 脊髓壓迫、神經(jīng)損傷，脊柱不穩(wěn)定者；擬照射部位有放射性粒子植入治療史；既往同一部位脊柱放療達(dá)到脊髓耐受劑量者；預(yù)期壽命不足3個(gè)月者； 有結(jié)締組織病患者[1,4]。

1.2 靶區(qū)定義 大體腫瘤(gross tumor volume，GTV)是指通過各種影像檢查(CT、MRI等)反映出來的脊柱轉(zhuǎn)移瘤。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)的定義各有不同，既可包括整個(gè)受累的椎體[3,5]，也可為GTV外擴(kuò)2 ~ 5 mm[6]，甚至包括了相鄰上下椎體[7]。不過Cox等[8]認(rèn)為CTV不需要包括相鄰的上下椎體，因?yàn)檗D(zhuǎn)移瘤靶區(qū)外的邊緣復(fù)發(fā)是其主要失敗模式。脊柱固定術(shù)后患者的CTV則要包括術(shù)前的病變范圍，并視具體情況相應(yīng)包繞整個(gè)或部分椎體，而術(shù)區(qū)皮膚或皮下瘢痕一般不列入照射靶區(qū)[9]。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)則是CTV外擴(kuò)1 ~ 3 mm[1,3,5-6,9]。脊髓是主要的劑量限制器官，通常外擴(kuò)1.5 ~ 3 mm[1,3,10]作為危及器官計(jì)劃靶區(qū)(planning organ at risk volume，PRV)；在頭腳方向上勾畫相鄰各一個(gè)椎體的范圍[10]，也有學(xué)者僅在PTV上下緣各放6 mm[11]。

2 常用放療設(shè)備

2.1 Novalis直線加速器(BrainLAB公司) 該設(shè)備體積小，有利于保證機(jī)架等中心精度[12]。Novalis系統(tǒng)配有KV級(jí)圖像引導(dǎo)系統(tǒng)，可以保證患者位置的準(zhǔn)確性。有關(guān)等中心位置的信息被傳輸?shù)紼xacTrac系統(tǒng)，通過系統(tǒng)自動(dòng)比較標(biāo)記物及參考點(diǎn)信息，使治療床移動(dòng)至指定位置[13-14]。關(guān)于Novalis系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，在文獻(xiàn)里被定義為等中心自CT模擬機(jī)到治療時(shí)門控圖像的變化程度，經(jīng)測量為： (1.36±0.11) mm[13]。2.2 CyberKnife(Accuray公司) 其為無框架的機(jī)器人放射外科系統(tǒng)，可以給出獨(dú)立的靶向非等中心及非共面的治療射束。這些射束由X線影像持續(xù)引導(dǎo)，同時(shí)機(jī)械手也在相應(yīng)調(diào)整位置以保證射束靶向的準(zhǔn)確性。應(yīng)用CyberKnife系統(tǒng)治療，其典型的固定裝置為真空墊。而在頸椎病變，多采用頭肩熱塑膜固定。

2.3 TomoTherapy螺旋斷層放療系統(tǒng)(TomoTherapy公司)相當(dāng)于將一個(gè)6 MV直線加速器安裝在螺旋CT的滑環(huán)上，在機(jī)架圍繞患者旋轉(zhuǎn)的同時(shí)勻速進(jìn)床，以扇形束實(shí)施螺旋斷層放療，以螺旋的共面射野實(shí)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。由于其射野自由度高，所以調(diào)強(qiáng)級(jí)別高，可以產(chǎn)生高劑量梯度以保護(hù)危及器官。該系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)MV級(jí)扇形束CT圖像采集，治療前簡單而精確的圖像引導(dǎo)驗(yàn)證保證了患者治療的精確[15]。

除上述設(shè)備外，Varian公司的Trilogy、Elekta公司的Synergy以及容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療加速器也可應(yīng)用于脊柱的SBRT。

3 脊柱SBRT劑量學(xué)

脊柱SBRT的安全性取決于腫瘤鄰近器官的耐受性。其中最重要的是脊髓的耐受性。比較經(jīng)典的是，Emami等[16]認(rèn)為在常規(guī)分割條件下，脊髓5 cm，10 cm，20 cm的TD5/5分別為50 Gy、50 Gy及47 Gy。值得注意的是，該結(jié)論由20世紀(jì)40年代的數(shù)據(jù)推導(dǎo)得出。在適形及調(diào)強(qiáng)放療已成為主流技術(shù)的今天，許多學(xué)者認(rèn)為45 ~ 50 Gy的脊髓耐受量過于保守。當(dāng)前有更多的數(shù)據(jù)支持脊髓耐受更高劑量的可能性[17-21]。目前認(rèn)為，脊髓劑量8 Gy×1 F ~ 4 Gy×5 F是安全的，無放射性脊髓炎的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。

基于三個(gè)姑息性放療治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，有學(xué)者評(píng)估了輻射性脊髓病的風(fēng)險(xiǎn)：在114例患者中應(yīng)用10 Gy×1 F的劑量，未發(fā)生脊髓損傷； 然而，在以17 Gy/2 F分割模式治療的524例患者中，2年內(nèi)脊髓損傷的累積風(fēng)險(xiǎn)為2.2%[22]。此外，前瞻性研究數(shù)據(jù)表明，如將PTV上下緣各擴(kuò)6 mm作為脊髓體積，該體積的10%可耐受至少10 Gy劑量[24]。

4 療效及不良反應(yīng)

Amdur等[25]所做的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，21例患者接受15 Gy×1 F治療，無既往放療史的患者脊髓限制劑量為12 Gy，受照體積不超過0.1 cm3； 有既往放療史的患者脊髓限制劑量為5 Gy，受照體積不超過0.5 cm3。該研究目的是評(píng)價(jià)治療不良反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)在上述劑量限制下，患者僅有1 ~ 2級(jí)不良反應(yīng)，主要為惡心及吞咽困難，無晚期損傷發(fā)生。該研究證明，嚴(yán)格限制脊髓劑量后，可實(shí)施15 Gy×1 F劑量的脊柱SBRT。Gerzten等[26-30]報(bào)告了匹茲堡大學(xué)多種腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT的有效性及安全性。一組77例非小細(xì)胞肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者，15 ~ 25 Gy(平均20 Gy)×1 F放療后，89%患者疼痛好轉(zhuǎn)，局控率達(dá)100%[26]。盡管治療的腫瘤靶區(qū)平均體積達(dá)25.7(0.2 ~ 264) cm3，但在12個(gè)月的隨訪期內(nèi)，無急性或晚期放療反應(yīng)發(fā)生。Gerzten等[29]完成了脊柱SBRT中最長的隨訪(37個(gè)月)，證實(shí)了與上述治療相似的療效，在48例腎癌脊柱轉(zhuǎn)移患者中，觀察到的放療不良反應(yīng)輕微。此后他們又做了一項(xiàng)迄今為止樣本量最大(393例)的脊柱SBRT研究，腫瘤靶區(qū)平均體積達(dá)61.9(5.5 ~ 203) cm3，17.5 ~ 25 Gy(平均劑量為20 Gy)×1 F；中位隨訪時(shí)間21個(gè)月，88%患者的腫瘤得以控制，且疼痛姑息效果良好[30]。

基于以上研究，脊柱轉(zhuǎn)移瘤的SBRT看起來是安全有效的。

在另一項(xiàng)研究中，Yamada等[5]報(bào)告： 中位24 Gy(18 ~24 Gy)的單次高劑量，脊髓Dmax限制在14 Gy以下； 93例患者中位隨訪時(shí)間15個(gè)月，1年局部控制率達(dá)90%，盡管分割劑量相對(duì)大，并未見癱瘓及其他晚期不良反應(yīng)。該研究采用了一系列不同的劑量，揭示了脊柱轉(zhuǎn)移瘤SBRT劑量-效應(yīng)關(guān)系，即更高的劑量可獲得更高的局控率。

有作者報(bào)告了177例脊柱轉(zhuǎn)移瘤單次SBRT的結(jié)果，劑量從8 ~ 18 Gy不等，中位隨訪時(shí)間6.7個(gè)月，發(fā)現(xiàn)就急性反應(yīng)而言，將10%體積脊髓劑量限制在9.8 Gy以下可很好耐受；值得注意的是，在生存超過1年的86例亞組患者中，1例在放療后13個(gè)月出現(xiàn)脊髓損傷[24]。該研究得出的結(jié)論是：如將PTV靶區(qū)上下緣各擴(kuò)6 mm作為脊髓體積，該體積的10%可至少耐受10 Gy。該研究當(dāng)時(shí)沒有報(bào)告療效，但在隨訪后他們報(bào)告了療效，在49例患者中41例疼痛明顯緩解[31]。

Degen等[32]做了一項(xiàng)疼痛控制及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的研究，共51例患者，72處病變。視覺模擬評(píng)分(VAS)及12條簡短格式健康調(diào)查(SF-12)被用于治療前后評(píng)價(jià)。VAS平均評(píng)分為51.5，到4個(gè)月時(shí)下降至21.3，1年后降至17.5，顯示SBRT治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤起效快，且持久；平均SF-12在生理及情感方面隨時(shí)間推移無變化，說明生活質(zhì)量在放療后得以維持。Gagnon等[33]報(bào)告了與前者設(shè)計(jì)相似的一項(xiàng)研究，樣本量擴(kuò)大至200例，結(jié)果也與前者相似。

雖然脊柱SBRT已在臨床廣泛應(yīng)用，但也有報(bào)道稱其可導(dǎo)致壓縮性骨折，風(fēng)險(xiǎn)率為11% ~ 39%[34-36]，遠(yuǎn)高于脊柱常規(guī)放療所致壓縮性骨折(＜5%)[37]。

失敗模式主要是腫瘤靶區(qū)外邊緣復(fù)發(fā)[38-39]。因此，提高靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性有望降低復(fù)發(fā)率。此外，GTV邊緣距離硬膜囊≤1 mm也是局部失敗原因之一[40]。

1 Lo SS， Sahgal A， Wang JZ， et al. Stereotactic body radiation therapy for spinal metastases［J］. Discov Med， 2010， 9（47）：289-296.

2 Sahgal A， Larson DA， Chang EL. Stereotactic body radiosurgery for spinal metastases： a critical review［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 71（3）： 652-665.

3 Chawla S， Abu-Aita R， Philip A， et al. Stereotactic radiosurgery for spinal metastases： case report and review of treatment options［J］.Bone， 2009， 45（4）： 817-821.

4 Lutz S， Berk L， Chang E， et al. Palliative radiotherapy for bone metastases： an ASTRO evidence-based guideline［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2011， 79（4）：965-976.

5 Yamada Y， Bilsky MH， Lovelock DM， et al. High-dose， singlefraction image-guided intensity-modulated radiotherapy for metastatic spinal lesions［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 71（2）：484-490.

6 Gomez DR， Hunt MA， Jackson A， et al. Low rate of thoracic toxicity in palliative paraspinal single-fraction stereotactic body radiation therapy［J］. Radiother Oncol， 2009， 93（3）： 414-418.

7 Wang XS， Rhines LD， Shiu AS， et al. Stereotactic body radiation therapy for management of spinal metastases in patients without spinal cord compression： a phase 1-2 trial［J］. Lancet Oncol， 2012， 13（4）：395-402.

8 Cox BW， Spratt DE， Lovelock M， et al. International spine radiosurgery consortium consensus guidelines for target volume definition in spinal stereotactic radiosurgery［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 83（5）： e597-e605.

9 Sahgal A， Bilsky M， Chang EL， et al. Stereotactic body radiotherapy for spinal metastases： current status， with a focus on its application in the postoperative patient［J］. J Neurosurg Spine， 2011， 14（2）：151-166.

10 Gutfeld O， Kretzler AE， Kashani R， et al. Influence of rotations on dose distributions in spinal stereotactic body radiotherapy（SBRT）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 73（5）：1596-1601.

11 Nelson JW， Yoo DS， Sampson JH， et al. Stereotactic body radiotherapy for lesions of the spine and paraspinal regions［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 73（5）： 1369-1375.

12 Chen JC， Rahimian J， Girvigian MR， et al. Contemporary methods of radiosurgery treatment with the Novalis linear accelerator system［J］.Neurosurg Focus， 2007， 23（6）：E4.

13 Ryu S， Fang Yin F， Rock J， et al. Image-guided and intensitymodulated radiosurgery for patients with spinal metastasis［J］.Cancer， 2003， 97（8）： 2013-2018.

14 Bayouth JE， Kaiser HS， Smith MC， et al. Image-guided stereotactic radiosurgery using a specially designed high-dose-rate linac［J］.Med Dosim， 2007， 32（2）： 134-141.

15 馬林， 王連元， 周桂霞. TomoTherapy腫瘤斷層放射治療［M］.四川科學(xué)技術(shù)出版社，2010：167.

16 Emami B， Lyman J， Brown A， et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1991， 21（1）：109-122.

17 Marcus RB Jr， Million RR. The incidence of myelitis after irradiation of the cervical spinal cord［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1990，19（1）：3-8.

18 Jeremic B， Djuric L， Mijatovic L. Incidence of radiation myelitis of the cervical spinal cord at doses of 5500 cGy or greater［J］. Cancer，1991， 68（10）：2138-2141.

19 Linstadt DE， Edwards MS， Prados M， et al. Hyperfractionated irradiation for adults with brainstem gliomas［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1991， 20（4）：757-760.

20 Macbeth FR， Wheldon TE， Girling DJ， et al. Radiation myelopathy ：estimates of risk in 1048 patients in three randomized trials of palliative radiotherapy for non-small cell lung cancer. The Medical Research Council Lung Cancer Working Party［J］. Clin Oncol（R Coll Radiol）， 1996， 8（3）：176-181.

21 Kirkpatrick JP， van der Kogel AJ， Schultheiss TE. Radiation dosevolume effects in the spinal cord［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010， 76（S3）：S42-S49.

22 Rades D， Stalpers LJ， Veninga T， et al. Evaluation of five radiation schedules and prognostic factors for metastatic spinal cord compression［J］. J Clin Oncol， 2005， 23（15）： 3366-3375.

23 Rades D， Stalpers LJ， Hulshof MC， et al. Effectiveness and toxicity of single-fraction radiotherapy with 1 x 8 Gy for metastatic spinal cord compression［J］. Radiother Oncol， 2005， 75（1）： 70-73.

24 Ryu S， Jin JY， Jin R， et al. Partial volume tolerance of the spinal cord and complications of single-dose radiosurgery［J］. Cancer，2007， 109（3）： 628-636.

25 Amdur RJ， Bennett J， Olivier K， et al. A prospective， phase II study demonstrating the potential value and limitation of radiosurgery for spine metastases［J］. Am J Clin Oncol， 2009， 32（5）： 515-520.

26 Gerszten PC， Burton SA， Belani CP， et al. Radiosurgery for the treatment of spinal lung metastases［J］. Cancer， 2006， 107（11）：2653-2661.

27 Gerszten PC， Burton SA， Ozhasoglu C， et al. Stereotactic radiosurgery for spinal metastases from renal cell carcinoma［J］. J Neurosurg Spine， 2005， 3（4）： 288-295.

28 Gerszten PC， Burton SA， Quinn AE， et al. Radiosurgery for the treatment of spinal melanoma metastases［J］. Stereotact Funct Neurosurg， 2005， 83（5-6）： 213-221.

29 Gerszten PC， Burton SA， Welch WC， et al. Single-fraction radiosurgery for the treatment of spinal breast metastases［J］.Cancer， 2005， 104（10）： 2244-2254.

30 Gerszten PC， Burton SA， Ozhasoglu C， et al. Radiosurgery for spinal metastases： clinical experience in 500 cases from a single institution［J］. Spine （Phila Pa 1976）， 2007， 32（2）： 193-199.

31 Ryu S， Jin R， Jin JY， et al. Pain control by image-guided radiosurgery for solitary spinal metastasis［J］. J Pain Symptom Manage， 2008， 35（3）： 292-298.

32 Degen JW， Gagnon GJ， Voyadzis JM， et al. CyberKnife stereotactic radiosurgical treatment of spinal tumors for pain control and quality of Life［J］. J Neurosurg Spine， 2005， 2（5）： 540-549.

33 Gagnon GJ， Nasr NM， Liao JJ， et al. Treatment of spinal tumors using cyberknife fractionated stereotactic radiosurgery： pain and quality-of-life assessment after treatment in 200 patients［J］.Neurosurgery， 2009， 64（2）： 297-306 ；discussion306.

34 Cunha MV， Al-Omair A， Atenafu EG， et al. Vertebral compression fracture （VCF） after spine stereotactic body radiation therapy（SBRT）： analysis of predictive factors［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 84（3）： 343-349.

35 Rose PS， Laufer I， Boland PJ， et al. Risk of fracture after single fraction image-guided intensity-modulated radiation therapy to spinal metastases［J］. J Clin Oncol， 2009， 27（30）： 5075-5079.

36 Boehling NS， Grosshans DR， Allen PK， et al. Vertebral compression fracture risk after stereotactic body radiotherapy for spinal metastases［J］. J Neurosurg Spine， 2012， 16（4）： 379-386.

37 Chow E， Harris K， Fan G， et al. Palliative radiotherapy trials for bone metastases： a systematic review［J］. J Clin Oncol， 2007， 25（11）： 1423-1436.

38 Chang EL， Shiu AS， Mendel E， et al. Phase I/II study of stereotactic body radiotherapy for spinal metastasis and its pattern of failure［J］.J Neurosurg Spine， 2007， 7（2）： 151-160.

39 Koyfman SA， Djemil T， Burdick MJ， et al. Marginal recurrence requiring salvage radiotherapy after stereotactic body radiotherapy for spinal metastases［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 83（1）：297-302.

40 Sahgal A， Ames C， Chou D， et al. Stereotactic body radiotherapy is effective salvage therapy for patients with prior radiation of spinal metastases［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 74（3）：723-731.