阿立哌唑在非精神病性障礙中的應(yīng)用和研究進(jìn)展

劉知源，周小東

阿立哌唑?qū)儆卩苌?，?988年首先在日本大冢公司合成，并于1990年進(jìn)入1期和2期前臨床研究，1993年在美國進(jìn)入2期后臨床研究，2002年獲美國FDA批準(zhǔn)治療精神分裂癥，2004年12月在國內(nèi)合成用于臨床。和其他第二代抗精神病相同，阿立哌唑具有對5-羥色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2受體相對高的親和力，但是與第二代抗精神病藥物不同的是，它并不是一個(gè)完全的D2受體拮抗劑，與D2受體結(jié)合后仍然有相對的內(nèi)在活性，因此它是一個(gè)D2受體部分拮抗劑，同時(shí)也是5-HT1A受體部分激動劑。除精神分裂癥外，目前已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于雙相障礙的單獨(dú)和聯(lián)合用藥治療、抑郁癥的輔助治療及分裂癥和雙相躁狂障礙激越狀態(tài)的治療。本文就阿立哌唑在非精神病性障礙中的應(yīng)用和研究進(jìn)展作一綜述。

1 阿立哌唑的藥理作用

阿立哌唑?qū)Χ喟桶稤2受體和D3受體以及5-HT1A和5-HT2A受體具有高度親和力，對多巴胺D4受體、5-HT2C和5-HT7受體、α-腎上腺素和組胺 H1受體具有中度親和力，對膽堿受體無親和力。通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平變化，達(dá)到系統(tǒng)平衡狀態(tài)，其中通過抑制亢進(jìn)的多巴胺活性，改善陽性癥狀;上調(diào)低興奮狀態(tài)的多巴胺神經(jīng)元，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能。

2 非精神病性障礙中的應(yīng)用

2.1 輔助治療抑郁癥 Berman等［1］收集了1147例單用抗抑郁劑治療未取得充分療效的抑郁癥患者，其中827例進(jìn)行了8周的開放標(biāo)簽的抗抑郁劑(艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀控釋片、舍曲林或文拉法辛緩釋片)加用單盲的安慰劑輔助治療，以驗(yàn)證單用抗抑郁劑療效的不充分性。后有349例療效不充分的抑郁癥患者隨機(jī)進(jìn)入雙盲的安慰劑或阿立哌唑(2～20 mg/d)輔助治療。療效判定采用Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS)，觀察時(shí)間為6周。結(jié)果顯示:阿立哌唑組減分為10.1，安慰劑組為 6.4，P ＜0.001;緩解率分別為36.8%和18.9%;試驗(yàn)完成率分別為83%和87%;由于不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比率分別為6.2%和1.7%。如研究結(jié)果，加用阿立哌唑后可獲得較安慰劑兩倍的緩解率，而因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率比較低。Trivedi等［2］綜合了兩個(gè)隨機(jī)雙盲對照研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑作為增效藥物治療伴有焦慮或不典型特征的抑郁癥也有明確的效果。Weisler等［3］研究737例抑郁癥患者經(jīng)過8周的抗抑郁劑治療沒有獲得足夠的療效，后被隨機(jī)分成兩組。其中371例患者在繼續(xù)給予抗抑郁劑的同時(shí)加用阿立哌唑(2～20 mg/d)，366例患者加用安慰劑。使用MADRS量表第10項(xiàng)和Inventory of Depressive Symptomatology(IDS)第18項(xiàng)評估自殺危險(xiǎn)性。6周后結(jié)果顯示:阿立哌唑組沒有出現(xiàn)自殺相關(guān)的負(fù)性事件，而對照組有2例患者出現(xiàn)自殺負(fù)性事件;對于25歲以上的患者，安慰劑組中有更多的患者在MADRS第10項(xiàng)評分上出現(xiàn)了2分的惡化P＜0.01)，但是阿立哌唑組，相對于安慰劑組有更多的患者在MADRS第10項(xiàng)評分出現(xiàn)了2分的改善，在IDS第18項(xiàng)評分上出現(xiàn)了1分的改善。這表明對于療效不充分的患者聯(lián)合應(yīng)用阿立哌唑可有效緩解患者的自殺危險(xiǎn)性。一項(xiàng)涉及合用阿立哌唑?qū)?biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥的藥代動力學(xué)影響的研究顯示:合并使用阿立哌唑?qū)Π疚魈仗m、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和萬拉法辛的藥代動力學(xué)沒有實(shí)質(zhì)上的影響［4］。這顯示了阿立哌唑在抑郁癥增效治療中藥物相互作用少，具有一定的安全性。

2.2 酒依賴 在治療酒依賴方面，能改變多巴胺受體活性的藥物正越來越得到研究者的關(guān)注。30個(gè)無治療愿望的酒依賴受試者在雙盲條件下給予最高15 mg的阿立哌唑或安慰劑，觀察時(shí)間為8 d，前6 d在自由條件下，第8天在酒吧實(shí)驗(yàn)室先給予一杯酒，監(jiān)測阿立哌唑的耐受性和作用。結(jié)果顯示阿立哌唑具有較好的耐受性，在6 d的自然條件下減少了受試者的飲酒量，特別是那些自控力差的受試者更為明顯;而且也減少了在酒吧實(shí)驗(yàn)室飲下第一杯酒后的飲酒量，從而打斷了最初的一杯酒所刺激和誘發(fā)進(jìn)一步飲酒的聯(lián)系［5］。另一項(xiàng)研究調(diào)查了沒有治療愿望的酒依賴患者每天服用15 mg阿立哌唑后腦活動和飲酒量的變化。30例酒依賴受試者被隨機(jī)分為阿立哌唑組14例和安慰劑組16例，14 d后使用功能性磁共振測試來評估局部腦活動的變化。在測試時(shí)隨機(jī)呈現(xiàn)給受試者酒相關(guān)和酒不相關(guān)的圖片，并給予一小杯酒，同時(shí)評估飲酒的渴求程度。結(jié)果顯示，安慰劑組右側(cè)紋狀體腹側(cè)腦活動增加，而同一個(gè)區(qū)域阿立哌唑組則表現(xiàn)遲鈍。另外阿立哌唑組受試者也報(bào)告在服用阿立哌唑過程中飲酒量有顯著的下降［6］。納曲酮已被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療酒精的復(fù)飲，Martinotti等［7］采用隨機(jī)雙盲研究比較了阿立哌唑與納曲酮的效果。將75例酒依賴已脫毒的患者隨機(jī)分成兩組，一組給予納曲酮50 mg/d，另一組給予阿立哌唑5～15 mg/d，應(yīng)用視覺模擬量表(Visual Analogue Scale)和強(qiáng)迫飲酒量表(Obsessive and Compulsive Drinking Scale)測定酒精渴求程度、臨床機(jī)構(gòu)戒斷評估(Clinical Institute Withdrawal Assessment)量表評估戒斷行為、SCL-90修訂版評估精神癥狀。結(jié)果顯示，16周后仍然保持不飲酒和再次飲酒的人數(shù)兩組比較無差異;對兩組的生存分析表明，阿立哌唑組保持不飲酒的時(shí)間長于納曲酮組;但對渴求行為的評估，納曲酮組效果更好。該研究表明在預(yù)防酒精復(fù)飲的藥物選擇方面，阿立哌唑可能會占有一席之地。

2.3 煙草依賴 國內(nèi)一個(gè)隨機(jī)安慰劑對照的初步研究顯示，經(jīng)過10 mg/d阿立哌唑治療2周，雖然阿立哌唑沒有對晨醒后和午飯后第一支煙的主觀感受及每天的總體戒斷癥狀產(chǎn)生有效的作用，但卻顯著減少了晨醒時(shí)和餐后的吸煙渴求，晨醒后的戒斷綜合征也得到減輕［8］。這可能昭示了阿立哌唑治療煙草依賴具有良好的前景。

2.4 冰毒(甲基苯丙胺)依賴 Newton等［9］研究了阿立哌唑?qū)Ρ疽蕾嚮颊叩寞熜Ш桶踩浴?6例無治療愿望的冰毒依賴患者，年齡18～45歲，在靜脈吸食15 mg或30 mg的冰毒后，隨機(jī)進(jìn)入阿立哌唑組(15 mg/d，8例)或安慰劑組(8例)，2周后給予中性和冰毒相關(guān)線索暴露后再給予靜脈吸食15 mg或30 mg的冰毒。評估戒斷相關(guān)的渴求和線索誘發(fā)的渴求。結(jié)果顯示:阿立哌唑?qū)€索誘發(fā)的渴求和在藥物治療階段每天的渴求沒有影響;阿立哌唑組在 AddictionResearchCenterInventory(ARCI)反映欣快和安非他命樣效果的子量表評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的增加;在吸食冰毒后阿立哌唑組的“不良效果”和反應(yīng)鎮(zhèn)靜的ARCI評分減少;阿立哌唑組減少了吸食冰毒后血壓的增加，但是對心血管反應(yīng)沒有影響;阿立哌唑?qū)Ρ镜乃幋鷦恿W(xué)沒有影響。這些發(fā)現(xiàn)提示:阿立哌唑可安全應(yīng)用于冰毒依賴患者，但可能會增加冰毒產(chǎn)生的獎(jiǎng)賞和刺激作用，因此阿立哌唑15 mg可能對冰毒依賴的治療無效。但研究人員認(rèn)為，有必要進(jìn)行更小劑量阿立哌唑的相關(guān)研究。

2.5 雙相情感障礙 Young等［10］調(diào)查了單用阿立哌唑治療雙相Ⅰ型障礙的急性期和維持期效果?；颊弑浑S機(jī)雙盲分成阿立哌唑組(167例)、氟哌啶醇組(165例)和安慰劑組(153例)，觀察時(shí)間為3周，另外阿立哌唑和氟哌啶醇繼續(xù)盲法使用9周。3周后的量表評估顯示，阿立哌唑組和氟哌啶醇組較安慰劑組明顯改善;12周后兩治療組的療效繼續(xù)維持。氟哌啶醇組和阿立哌唑組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為53.3%和23.5%。Keck 等［11］比較了阿立哌唑與鋰鹽對符合DSM-IV-TR中雙相Ⅰ型障礙且早期躁狂癥評定標(biāo)準(zhǔn)YMRS≥20的患者療效。研究采用隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)。受試者被隨機(jī)分成阿立哌唑組(15～30 mg/d，n=155)、安慰劑組(n=165)和鋰鹽組(900～1500 mg/d，n=160)，3 周后，阿立哌唑組和鋰鹽組繼續(xù)保持雙盲再觀察9周。結(jié)果顯示相較于安慰劑組阿立哌唑組第2天就有改善，YMRS評分分別降低4.3和2.8，P=0.003;第3周時(shí) YMRS分別降低了12.6和9.0，P＜0.001。鋰鹽與安慰劑比較也顯示出明顯的療效，YMRS分別降低了12.0和9.0，P=0.005。12周后阿立哌唑組和鋰鹽組持續(xù)改善，YMRS分別降低了14.4和12.7分。第3周時(shí)有效率阿立哌唑組為46.8%，鋰鹽組45.8%，安慰劑組34.4%，3組間比較P均＜0.05;第12周時(shí)阿立哌唑組56.5%，鋰鹽組49.0%。不良反應(yīng)方面，阿立哌唑最常見的是頭痛、惡心、靜坐不能、鎮(zhèn)靜和便秘;鋰鹽組是惡心、頭痛、便秘和震顫。

一項(xiàng)對296例10～17歲患有DSM-IV雙相Ⅰ型障礙的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究顯示，單用阿立哌唑4周后，阿立哌唑10 mg組、30 mg組和安慰劑組的有效率分別為44.8%、63.6%和26.1%(與安慰劑組比較，兩治療組P均＜0.01);兩種劑量的阿立哌唑一般情況下都可以耐受，最常見的不良反應(yīng)是錐體外系反應(yīng)和困倦，更常見于30 mg組，體重的增加在3組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿立哌唑?qū)χ委熐嗌倌昶诘碾p相Ⅰ型障礙有效、安全、耐受性好［12］。還有一項(xiàng)多中心隨機(jī)安慰劑對照研究探討了雙相Ⅰ型門診患者對鋰鹽或丙戊酸鹽單藥治療未獲充分療效的患者加用阿立哌唑(15或30 mg/d)的療效?；颊甙?:1的比例隨機(jī)進(jìn)入阿立哌唑組(253例)和安慰劑組(131例)，觀察6周。結(jié)果顯示相對于安慰劑組，阿立哌唑組YMRS評分在第一周就有顯著性改善;6周后阿立哌唑組YMRS分下降13.3，安慰劑組下降10.7，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外臨床療效總評量表雙相障礙版的評分在阿立哌唑組下降了1.9，而安慰劑組下降了1.6，兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率阿立哌唑組高于安慰劑組，分別為9%和5%，其中靜坐不能是阿立哌唑最常見的不良反應(yīng)。兩組體重的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［13］。此項(xiàng)研究提示:對于未獲得充分療效的雙相Ⅰ型患者，在鋰鹽或丙戊酸鹽基礎(chǔ)上加用阿立哌唑可以進(jìn)一步提高療效，而耐受性與單藥治療相當(dāng)。

一項(xiàng)在阿根廷、墨西哥和美國進(jìn)行的涉及76個(gè)中心的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究了阿立哌唑維持治療雙相Ⅰ型患者的代謝綜合征發(fā)生率的情況。調(diào)查時(shí)間為2000年3月—2003年6月，經(jīng)過6～18周阿立哌唑鞏固治療后的雙相Ⅰ型患者隨機(jī)雙盲進(jìn)入26周的阿立哌唑或安慰劑治療。結(jié)果顯示，最初進(jìn)入維持治療的患者中，有36.0%(45/125)符合代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn);26周后根據(jù)末次結(jié)轉(zhuǎn)觀察法(LOCF)的統(tǒng)計(jì)，安慰劑組 27.8%(5/18)、阿立哌唑組 28.6%(4/14)不再符合代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩組在分組時(shí)和26周后的代謝綜合征的比例是相似的，維持治療末兩組之間各項(xiàng)代謝綜合征單個(gè)項(xiàng)目的比較也是沒有統(tǒng)計(jì)差異的［14］。研究提示阿立哌唑維持治療雙相障礙患者對于代謝綜合征的影響與安慰劑相似。但對于單用阿立哌唑治療雙相Ⅰ型抑郁發(fā)作的研究，Thase等［15］綜合了兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相同的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，未發(fā)現(xiàn)8周末阿立哌唑組與安慰劑組在MADRS評分和臨床療效總評量表雙相障礙版評分在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上有差別，提示阿立哌唑?qū)﹄p相Ⅰ型抑郁發(fā)作可能療效欠佳。

2.6 抗精神病藥所致的代謝綜合征 一項(xiàng)多中心的隨機(jī)研究包括了一個(gè)雙盲安慰劑對照的16周治療研究和一個(gè)12周開放標(biāo)簽的擴(kuò)展研究。207例符合DSM-IV-TR精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的門診患者，使用至少3個(gè)月的氯氮平治療效果不理想并且體重平均增加2.5 kg，隨機(jī)分配到阿立哌唑(5～15 mg)組和安慰劑組，原先的氯氮平治療不變。研究結(jié)束時(shí)，阿立哌唑組體重下降2.53 kg，安慰劑組下降0.38 kg，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.001);阿立哌唑組也顯示出體重指數(shù)的下降(中位數(shù)為0.8 kg/m2)、腰圍下降(中位數(shù)為 2.0 cm，P ＜0.01)，而對照組兩項(xiàng)指標(biāo)均沒有變化;低密度脂蛋白在阿立哌唑組也有明顯下降。雖然兩組沒有在PANSS量表上表現(xiàn)出任何差異，但在臨床療效總評和研究者評估問卷的得分上，阿立哌唑組更優(yōu)。安全性和耐受性的比較兩組無差異［16］。這項(xiàng)研究提示，對于使用氯氮平療效不理想且體重、體重指數(shù)和空腹膽固醇升高的患者合并應(yīng)用阿立哌唑可能會減少氯氮平相關(guān)的代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究涉及對奧氮平治療有效但卻導(dǎo)致體重增加的分裂癥和分裂情感障礙患者，加用阿立哌唑15 mg/d，觀察4周后，部分代謝指標(biāo)也取得顯著改善［17］。

2.7 孤獨(dú)癥 多個(gè)研究表明阿立哌唑可有效治療孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹。Aman等［18］對兩個(gè)8周的隨機(jī)雙盲多中心研究進(jìn)行了事后分析。其中阿立哌唑靈活劑量組47例(2～15 mg/d)、固定劑量組166例(5、10或者15 mg/d);安慰劑組使用靈活劑量51例，固定劑量52例。使用異常行為量表(ABC)進(jìn)行療效評估。結(jié)果顯示相對于安慰劑組，阿立哌唑組在ABC易激惹分量表總分和各項(xiàng)目分(如心境變化迅速、不合適哭叫、跺腳/擊打物體)均顯示出明顯改善(P＜0.05)。Owen等［19］的一項(xiàng)8周隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究也得出了類似結(jié)論，盡管孤獨(dú)癥的其他癥狀仍然存在。另外一項(xiàng)研究將218例伴有發(fā)脾氣、攻擊、自傷行為的兒童孤獨(dú)癥患者(6～17歲)隨機(jī)分成阿立哌唑5 mg、10 mg、15 mg和安慰劑4組，采用雙盲隨機(jī)安慰劑對照平行研究設(shè)計(jì)，時(shí)間為8周，療效評定使用照料者評定ABC易激惹分量表和臨床醫(yī)生評定的臨床療效總評量表。結(jié)果顯示:在第8周末，所有阿立哌唑組的ABC易激惹分量表均顯著改善，其中4組的下降值分別為12.4、13.2、14.4 和8.4(P ＜0.05);臨床療效總評量表也顯示所有阿立哌唑組均優(yōu)于安慰劑組;4組的停藥率分別為9.4%、13.6%、7.4% 和 7.7%，最常見的停藥原因是鎮(zhèn)靜。兩個(gè)比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)在阿立哌唑5 mg組為前期暈厥，10 mg組為攻擊。平均的體重改變在4 組分別為1.3、1.3、1.5 和0.3 kg(P ＜0.05)［20］。該研究表明阿立哌唑治療孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹有效、安全、耐受性好。

2.8 癡呆 Rappaport等［21］評估了阿立哌唑肌注治療癡呆相關(guān)激越的安全性和耐受性。研究者采用了一個(gè)24 h的雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)研究，選取了美國16個(gè)健康衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的129例癡呆相關(guān)的激越患者(阿爾茨海默病癡呆、血管性癡呆或者是混合性的)?；颊弑浑S機(jī)給予阿立哌唑(5、10或者15 mg)肌注或安慰劑肌注(隔2 h分次)。安全性評估采用不良反應(yīng)報(bào)告、生命體征和心電圖檢測;療效評估采用PANSS中的興奮項(xiàng)目(PEC)和激越安靜評價(jià)量表(ACES)。結(jié)果顯示:50% ～60%的阿立哌唑肌注患者報(bào)告有不良反應(yīng)，而安慰劑僅為32.0%，但是阿立哌唑肌注組超過90%的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度是輕到中度的，過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率是比較低的。與安慰劑組比較，10、15 mg阿立哌唑肌注組PEC分顯示有明顯改善。提示總量為10～15 mg的阿立哌唑分次肌注治療癡呆相關(guān)的激越行為是安全的、耐受性較好和有效的。Streim等［22］觀察了阿立哌唑?qū)Π柎暮Ｄ“V呆(AD)伴發(fā)精神病性癥狀的療效和安全性。研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)雙盲安慰劑平行對照，伴有精神病性癥狀的AD患者隨機(jī)進(jìn)入阿立哌唑組(131例)或安慰劑組(125例)，觀察時(shí)間為10周，阿立哌唑起始劑量為2 mg/d，視療效和耐受性可滴定至5、10或15 mg。結(jié)果顯示:至研究終結(jié)，阿立哌唑平均劑量為9 mg/d;根據(jù)神經(jīng)精神問卷－護(hù)理家庭版(Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home Version，NPI-NH)精神病項(xiàng)目和臨床療效總評量表嚴(yán)重程度的評估，兩組未表現(xiàn)出顯著性差異，提示阿立哌唑?qū)D伴發(fā)的精神病性癥狀沒有明確療效;但對附屬癥狀，如激越、焦慮和抑郁的評估顯示有改善，且發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑類似。

綜上所述，除治療精神分裂癥外，阿立哌唑有望在眾多領(lǐng)域獲得更多應(yīng)用;其作為第一個(gè)多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，仍然需要在理論和實(shí)踐上作更多的研究和探索。

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