NG2 影響脊髓損傷修復(fù)作用的研究進(jìn)展

虞淦軍，呂碧濤

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是骨科領(lǐng)域的常見(jiàn)損傷，患者傷殘重、治療難、預(yù)后差。SCI 患者在漫長(zhǎng)的治療及康復(fù)過(guò)程中需要耗費(fèi)巨大的社會(huì)資源，如何促進(jìn)SCI 修復(fù)一直是困擾脊柱外科醫(yī)師和神經(jīng)外科醫(yī)師的難題。SCI 區(qū)疤痕形成阻礙神經(jīng)軸突生長(zhǎng)已獲得公認(rèn)。科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)隨著對(duì)SCI修復(fù)的深入研究，不管采取何種修復(fù)方法和途徑，始終要面對(duì)疤痕形成的問(wèn)題。因此，解決疤痕形成阻礙神經(jīng)軸突生長(zhǎng)具有重要的研究意義和價(jià)值。SCI區(qū)的疤痕形成主要由NG2 細(xì)胞控制，NG2 細(xì)胞被認(rèn)為是一種新型的膠質(zhì)細(xì)胞類型，目前國(guó)內(nèi)外研究存在一定分歧。本文就NG2 影響SCI 修復(fù)作用的研究現(xiàn)況作一綜述。

1 NG2 的基本結(jié)構(gòu)

NG2 是一個(gè)跨膜的蛋白聚糖，可與膜內(nèi)外側(cè)的大分子相互作用.NG2 的胞外結(jié)構(gòu)域含2195 個(gè)氨基酸;胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相對(duì)較少，含76 個(gè)氨基酸。NG2 在Ser 999 上被1 條硫酸軟骨素葡萄糖胺聚糖鏈(chondroitin sulfatase-glycosaminoglycan，CS-GAG)修飾.這條硫酸軟骨素長(zhǎng)鏈可能對(duì)NG2 分布在其相應(yīng)的亞細(xì)胞微區(qū)域起一定作用。在細(xì)胞表面NG2和多種不同配體相互作用，包括細(xì)胞外基質(zhì)組分(VI 型膠原蛋白)和生長(zhǎng)因子等，NG2 有選擇性的與血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF-AA)和堿性成纖維生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)結(jié)合，可成為這2 種生長(zhǎng)因子的細(xì)胞表面輔助受體，從而增強(qiáng)這2 種因子與彼此受體的結(jié)合能力。NG2 的表達(dá)可以顯著增強(qiáng)細(xì)胞的遷移能力，去除NG2 中的CS-GAG 長(zhǎng)鏈降低了NG2轉(zhuǎn)染的U251 細(xì)胞的遷移能力，說(shuō)明NG2 中CS-GAG對(duì)由NG2 表達(dá)引起的細(xì)胞遷移能力的提高有一定的調(diào)節(jié)作用。

2 NG2 細(xì)胞的分布

NG2 膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system ，CNS)中廣泛分布。NG2 在大鼠胚胎14 d時(shí)的腦內(nèi)開始表達(dá)，16～17 d 大量出現(xiàn)。在脊髓，NG2 細(xì)胞在剛出生時(shí)數(shù)目最大，而在皮質(zhì)則出生后4 d 為數(shù)量最多的時(shí)期，小腦NG2 細(xì)胞數(shù)目最多時(shí)為出生后11 d。雖然髓鞘化在1 個(gè)月左右就已結(jié)束，但NG2 細(xì)胞在成年大腦中依然大量存在，在CNS 中占所有膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的5%～8%;在灰質(zhì)和白質(zhì)它們的比例有所不同，白質(zhì)區(qū)為8%～9%，而灰質(zhì)區(qū)為2%～3%。在皮質(zhì)和海馬區(qū)域，NG2 細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的比例為1∶1。不過(guò)有研究人員發(fā)現(xiàn)在海馬CA1 區(qū)，NG2 細(xì)胞數(shù)量和星形膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)，為10%～15%，幾乎和神經(jīng)元的數(shù)量相近，提示它在大腦中可能有重要功能［1］。除數(shù)目不一致外，灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)的NG2 陽(yáng)性細(xì)胞也表現(xiàn)出不同的形態(tài)，在灰質(zhì)區(qū)細(xì)胞胞體呈圓形或橢圓形，有許多的突起呈放射狀從胞體發(fā)出;在白質(zhì)，它們被髓鞘化的軸突擠在了局限的區(qū)域里，使得胞體呈長(zhǎng)條形或梭形，其突起也呈兩極放射狀態(tài)，并與軸突平行。當(dāng)出現(xiàn)腦損傷時(shí)，損傷周圍的NG2 陽(yáng)性細(xì)胞出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，胞體擴(kuò)大，突起也變得肥厚，NG2 的免疫反應(yīng)性明顯增強(qiáng)。

3 NG2 細(xì)胞的功能

最近的采用腦中動(dòng)脈缺血(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型研究證實(shí)NG2 細(xì)胞有2 種亞型，一種分子量300 kDa，在腦損傷側(cè)表達(dá)，而正常腦區(qū)分子量為290 kDa，表明在缺血損傷后NG2 細(xì)胞可能增殖，胞體變大，數(shù)目增多。由于NG2 細(xì)胞在CNS 中廣泛存在，有一種可以預(yù)見(jiàn)的功能就是通過(guò)產(chǎn)生新的少突膠質(zhì)細(xì)胞而有助于鞘磷脂的維持和修復(fù)。

3.1 NG2 細(xì)胞的分裂和分化功能

有學(xué)者猜測(cè)NG2 細(xì)胞可能是1 種介于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞。5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)都證明在體成年的NG2細(xì)胞具有自我更新和不均一分裂的能力。在培養(yǎng)細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NG2 細(xì)胞有分化成多種細(xì)胞的潛能，它能夠分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，甚至還能分化成神經(jīng)元，這也表明NG2 細(xì)胞在大腦中有多種功能。

3.2 NG2 細(xì)胞與神經(jīng)元之間的聯(lián)系

另外解剖學(xué)上發(fā)現(xiàn)白質(zhì)區(qū)的NG2 細(xì)胞的突起和郎飛結(jié)相互緊密靠近，加上它和神經(jīng)元有直接的突觸聯(lián)系，提示它可能在突觸可塑性和突觸生長(zhǎng)方面有重要的功能。Bergles 等［2-3］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元可與NG2 細(xì)胞形成興奮性或抑制性的突觸聯(lián)系。NG2細(xì)胞有較大的鈉電流，但它不像神經(jīng)元可以產(chǎn)生連續(xù)可傳導(dǎo)的動(dòng)作電位爆發(fā)。NG2 細(xì)胞表達(dá)的α-氨基羥甲基惡唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate，AMPA)受體是鈣通透性的，而通常神經(jīng)系統(tǒng)中的AMPA 受體包含Glu R2 亞單位的是非鈣通透性的。神經(jīng)元活動(dòng)使得NG2 細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+升高，這對(duì)于NG2 細(xì)胞的遷移、突起的生長(zhǎng)及突觸的形成都可能起重要作用。這些受體的開放與關(guān)閉對(duì)于NG2 細(xì)胞的發(fā)育分化、變性和凋亡也起較重要的作用。近年來(lái)，已有學(xué)者采用在海馬區(qū)通過(guò)刺激神經(jīng)元產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)的方法，在NG2 細(xì)胞上記錄到LTP，稱為膠質(zhì)細(xì)胞LTP(glia LTP)［1］。

4 NG2 表達(dá)水平對(duì)SCI 修復(fù)的影響

Jones 等［4］認(rèn)為NG2 是主要的硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulphate protooglyeans，CSPGs)，其由少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前體表達(dá)。NG2 在SCI 后24 h內(nèi)開始上升，1 周達(dá)高峰，并維持高表達(dá)到傷后7 周以上。另外，CSPGs 家族中其他成員，如多功能蛋白聚糖(versican)、神經(jīng)蛋白聚糖(neurocan)、短蛋白聚糖(brevican)在傷后7 d 也適度上升，而磷酸蛋白聚糖(phosphacan)則下降。Rezajooi 等［5］也報(bào)道，SCI 后NG2 覆蓋神經(jīng)殘支的近端，并圍繞在再生軸突的周圍;在殘支遠(yuǎn)段再生軸突的周圍，亦見(jiàn)多量NG2 陽(yáng)性/S100 陰性的細(xì)胞沉積。

4.1 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為SCI 后NG2 表達(dá)增強(qiáng)抑制軸突生長(zhǎng)

以往大量研究表明NG2 可以通過(guò)一定機(jī)制抑制軸突的生長(zhǎng)。而抑制作用可能通過(guò)核心蛋白的結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)的黏附分子結(jié)合阻止細(xì)胞粘附而實(shí)現(xiàn)。很早以前Dou 等［6］就發(fā)現(xiàn)從一種神經(jīng)腫瘤細(xì)胞B49 中純化NG2，神經(jīng)元在不提供黏附分子的條件下不與NG2 覆蓋的表面相接觸，當(dāng)把NG2 添加到培養(yǎng)基質(zhì)中，神經(jīng)生長(zhǎng)被廣泛抑制了40%～45%。Huang 等［7］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)減少了CSPGs 中核心蛋白的表達(dá)，如神經(jīng)蛋白聚糖和NG2，但是磷酸聚糖并不減少，從而促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)與再生。SCI 之后，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被激活，并遷移至損傷區(qū)，大量表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)，除了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。免疫組化分析表明，CSPGs(包括NG2)與IGF-1 的表達(dá)在空間上存在正相關(guān)，與BDNF 不相關(guān)。巨噬細(xì)胞在損傷區(qū)還能介導(dǎo)NG2 的沉積，沉積的NG2 組成一道屏障組織軸突的生長(zhǎng)。Jain 等［8］通過(guò)脊髓內(nèi)注射NG2，并用免疫熒光染色顯示后發(fā)現(xiàn)，在一些郎飛結(jié)區(qū)存在一些內(nèi)源性和外源性的NG2，注射區(qū)的軸突傳導(dǎo)被嚴(yán)重抑制，并且與劑量呈正相關(guān)。

另外，許多研究者在實(shí)驗(yàn)中抑制NG2 等蛋白聚糖的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)包括NG2 在內(nèi)的4 種CSPGs 的免疫活性被抑制，同時(shí)星形膠原細(xì)胞反應(yīng)和巨噬細(xì)胞/小膠原細(xì)胞的積聚減少?gòu)亩龠M(jìn)軸突的再生。

Yick 等［9］研究表明軟骨素酶ABC(ChABC)治療能顯著降低幼鼠和成鼠SCI 瘢痕處的CSPGs 活性，促進(jìn)脊髓背核神經(jīng)細(xì)胞軸突再生長(zhǎng)入移植的外周神經(jīng)甚至通過(guò)瘢痕長(zhǎng)入近端脊髓。Tom 等［10］通過(guò)在大鼠模型上顯微注射一定劑量ChABC 后發(fā)現(xiàn)，ChABC 可以促進(jìn)5-羥色胺能神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)，并能提高其可塑性，但是無(wú)法增強(qiáng)其功能的恢復(fù)。Jain等［8］對(duì)ChABC 進(jìn)行一定的改造，使其對(duì)熱(37℃)穩(wěn)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱穩(wěn)定性的ChABC 可以明顯促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)和功能的恢復(fù)。

López-Vales 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓橫斷傷后移植嗅鞘細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和NG2 也呈下調(diào)狀態(tài)，而嗅鞘細(xì)胞促進(jìn)SCI 動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的作用可能與抑制CSPGs 分子表達(dá)有關(guān)。Tan 等［12］在脊髓后索損傷后應(yīng)用NG2 單克隆抗體發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)軸突長(zhǎng)入損傷區(qū)。此外，Seo 等［13］研究中藥生脈散發(fā)現(xiàn)，它對(duì)CSPGs 也有一定的抑制作用從而促進(jìn)軸突再生。

4.2 新近研究認(rèn)為高水平NG2 表達(dá)促進(jìn)軸突生長(zhǎng)

當(dāng)然也有許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CSPG 并非都只是抑制軸突生長(zhǎng)。在多行性損傷中，NG2 糖蛋白的高表達(dá)和NG2 細(xì)胞大量出現(xiàn)，被認(rèn)為可能是修復(fù)過(guò)程中少突膠質(zhì)細(xì)胞的來(lái)源［14］。而Kucharova 等［15］研究發(fā)現(xiàn)NG2 蛋白多糖能促進(jìn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖和髓鞘形成。Jones 等［16］通過(guò)將可以分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞，移植入SCI 區(qū)后，發(fā)現(xiàn)軸突再生首先與NG2 聚集區(qū)相關(guān)。Hossain-Ibrahim 等［17］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，消除NG2 的表達(dá)并不影響半切除后皮質(zhì)脊髓束的再生或者脊髓背根損傷后軸突的再生。de Castro 等［18］經(jīng)實(shí)驗(yàn)后提出，NG2能促進(jìn)血清素能性的軸突生長(zhǎng)。Yang 等［19］發(fā)現(xiàn)從新生鼠大腦皮層分離出的NG2 細(xì)胞與新生鼠海馬神經(jīng)元共同培養(yǎng)能促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，因此提出NG2 表達(dá)細(xì)胞促進(jìn)出生后早期神經(jīng)元的生長(zhǎng)，并支持軸突再生。最近，Busch 等［20］通過(guò)NG2 陽(yáng)性細(xì)胞(非單純蛋白磷酸聚糖NG2)在體內(nèi)的作用實(shí)驗(yàn)研究又進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)NG2 陽(yáng)性細(xì)胞不抑制成體軸突生長(zhǎng)，而且他的作用很大程度上依賴于層黏連蛋白，他們同樣證明NG2 陽(yáng)性細(xì)胞具有利用細(xì)胞金屬蛋白酶進(jìn)入損傷區(qū)的能力。在SCI 中，NG2 陽(yáng)性細(xì)胞能為軸突對(duì)抗巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的壞死提供一個(gè)穩(wěn)定的微環(huán)境。Sellers 等［21］通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)脊髓mRNA 分析發(fā)現(xiàn)，SCI 區(qū)配體生態(tài)位轉(zhuǎn)錄物(niche-transcriptome)的暫時(shí)變化可以影響既往損傷的重建和指導(dǎo)NG2 前體細(xì)胞分化，他們最后發(fā)現(xiàn)NG2 子代有多種家系，他們?cè)趧?chuàng)傷后都遵循漸進(jìn)法則(progressive-cues)來(lái)補(bǔ)充生態(tài)位，這對(duì)神經(jīng)修復(fù)可能有促進(jìn)作用。

不過(guò)，de Castro［18］表示NG2 不是抑制CNS 神經(jīng)元再生的主要分子，而且它也不是軸突準(zhǔn)確定位、再生及損傷的周圍神經(jīng)元功能性移植所必須的分子，即NG2 與SCI 后軸突生長(zhǎng)無(wú)關(guān)。同時(shí)其還發(fā)現(xiàn)NG2 基因敲除老鼠在SCI 后軸突再生與正常老鼠比較無(wú)差異。

5 NG2 表達(dá)水平對(duì)SCI 修復(fù)的影響可能具有雙向機(jī)制

通過(guò)總結(jié)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，NG2 在SCI 中的確存在促進(jìn)和抑制雙重作用。筆者認(rèn)為，這可能與NG2 的表達(dá)水平和是否受其他細(xì)胞作用的影響有關(guān)。當(dāng)然也有可能NG2 細(xì)胞并不直接參與神經(jīng)元修復(fù)的過(guò)程，它在其中可能只是充當(dāng)信息的傳遞員。

在SCI 后的不同修復(fù)階段，NG2 的表達(dá)水平受多種因素影響而不斷變化，如高濃度興奮性氨基酸，腦蛋白水解物(cerebrolysin，CL)［22］等。而隨著神經(jīng)修復(fù)的不斷的進(jìn)行，NG2 的作用也在漸漸發(fā)生改變。可能在修復(fù)初期，NG2 的高水平表達(dá)可以保護(hù)損傷的神經(jīng)元，并促進(jìn)修復(fù)。在修復(fù)后期，由于NG2 的大量沉積和過(guò)量表達(dá)，NG2 抑制了軸突的生長(zhǎng)，妨礙了神經(jīng)元的修復(fù)。

另外，SCI 區(qū)環(huán)境的復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的想象，SCI 區(qū)也并非只有NG2 膠質(zhì)細(xì)胞，其中還有大量的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞可能與之相互影響［23］。因此大量體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有時(shí)在體內(nèi)并不適用。單純蛋白聚糖NG2 在體外對(duì)SCI 修復(fù)的作用可能與在體內(nèi)截然相反。這也提醒研究者要有整體觀念，不能將NG2 從SCI 區(qū)孤立出來(lái)進(jìn)行研究。如果能將NG2 在體內(nèi)SCI 修復(fù)中的作用及其機(jī)制研究清楚，這對(duì)SCI 的治療無(wú)疑將是一大進(jìn)步。

SCI 修復(fù)一直以來(lái)是科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)。SCI 區(qū)疤痕過(guò)度增生阻礙神經(jīng)軸突生長(zhǎng)，科學(xué)家們已達(dá)成共識(shí)。但關(guān)于NG2 在SCI 修復(fù)中的作用目前存在爭(zhēng)論，新近研究證實(shí)高水平NG2 表達(dá)能誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)，而傳統(tǒng)觀念認(rèn)為NG2 誘導(dǎo)疤痕形成抑制軸突生長(zhǎng)。目前，未見(jiàn)有控制NG2 表達(dá)水平對(duì)SCI 修復(fù)作用的研究，是否NG2 的不同表達(dá)水平對(duì)軸突生長(zhǎng)存在不同影響作用，NG2 在SCI 后影響疤痕形成、軸突生長(zhǎng)是否存在雙向作用機(jī)制，需要進(jìn)一步研究加以明確。

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