耳鳴動物模型的研究進展

梁瓊綜述 王武慶 審校

耳鳴動物模型的研究進展

梁瓊1綜述 王武慶1審校

耳鳴指在無外界聲、光刺激下，患者耳內(nèi)或顱內(nèi)的聲音感覺，一般多作為疾病的并發(fā)癥出現(xiàn)［1］。耳鳴的發(fā)病機制至今仍不清楚，但目前有研究表明耳鳴的產(chǎn)生不僅是由聽覺系統(tǒng)興奮抑制失衡導(dǎo)致的，聽覺系統(tǒng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)間的信號傳遞也參與了耳鳴的形成，并造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重塑［2］。在中國，雖然沒有確切的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但據(jù)估計耳鳴患者有1.2億，約占總?cè)丝诘?0%［3］。

耳鳴可使患者產(chǎn)生抑郁、泛焦慮癥等［4］嚴重的情緒反應(yīng)，而焦慮等不良情緒使患者對耳鳴更易感知［5］，形成惡性循環(huán)，造成情緒行為上的異常。因此，建立耳鳴動物模型對耳鳴的產(chǎn)生機制、病理生理變化［6］、治療藥物篩選及療效評估［7］的研究顯得十分迫切。由于動物無法用言語表達它的感覺，使得長期以來對耳鳴的研究局限于人類，大大限制了其研究的深入［8］。自從飲水抑制耳鳴動物模型［9］出現(xiàn)后，人們在該模型的基礎(chǔ)上不斷提高認識，提出了驚跳反射模型［10］。驚跳反射模型在一定程度上彌補了以條件反射為基礎(chǔ)的耳鳴動物模型的某些缺點，同時隨著對驚跳反射模型相關(guān)影響因素的研究，該模型得到不斷的完善，成為未來建立耳鳴模型的一個方向。通過對耳鳴動物模型進行研究并與相關(guān)的影像、生理學(xué)檢測方法相結(jié)合，可促進人們更深入地認識耳鳴，本文對此綜述如下。

1 耳鳴動物模型的建立方法

雖然有多種方式可誘發(fā)耳鳴，但目前采用的多是噪聲和耳毒性藥物這兩種方法［11］。在此基礎(chǔ)上建立的動物模型不僅可以檢測耳鳴誘導(dǎo)是否成功，還可以研究藥物治療耳鳴的療效、耳鳴相關(guān)的神經(jīng)生理學(xué)機制等。

1.1 水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴 Mongan等［12］發(fā)現(xiàn)幾乎所有大量使用水楊酸的風濕病患者都發(fā)生了耳鳴伴暫時性聽力下降。理論上，可以導(dǎo)致人類耳鳴的藥物也可以誘導(dǎo)動物產(chǎn)生耳鳴，因此目前建立的耳鳴動物模型很多是由水楊酸誘導(dǎo)的。

水楊酸對耳鳴的誘導(dǎo)作用呈劑量依賴性［13］，誘導(dǎo)耳鳴的最小有效劑量可因動物的種屬、注射時間的長短而產(chǎn)生變化［14］，從而產(chǎn)生急性、可逆性的耳鳴，其耳鳴感覺與寬帶噪聲相似。水楊酸的藥代動力學(xué)顯示水楊酸在腦脊液中的濃度水平較血清中晚2～4小時出現(xiàn)，因而在聽覺系統(tǒng)中的作用也在水楊酸注射后2小時左右發(fā)生［15］，這個過程是可逆的，大部分在1～2天后消除［13］。

目前，水楊酸誘發(fā)耳鳴的作用部位及機制尚未明確。大量動物實驗及文獻表明，在外周，水楊酸對耳蝸形態(tài)結(jié)構(gòu)無明顯損傷［16］，主要是對耳蝸功能有一定的損害［8，9］，同時下調(diào)外毛細胞質(zhì)膜的快蛋白活動，導(dǎo)致聽力下降［17］；李樹華等［18］發(fā)現(xiàn)水楊酸導(dǎo)致豚鼠離體耳蝸的外毛細胞內(nèi)鈣離子濃度增高，細胞功能障礙，因此認為耳蝸感覺細胞內(nèi)鈣離子超載可能是水楊酸耳毒性機制之一。同時，水楊酸較易通過血腦屏障［19］，下調(diào)5-HT［20］及GABA［21］活動，對中樞系統(tǒng)有作用，它不僅直接作用于聽皮層的神經(jīng)元［22］，還作用于海馬，對情緒、記憶、學(xué)習等功能產(chǎn)生影響［23］。

1.2 噪聲誘導(dǎo)的耳鳴 有資料顯示，噪聲雖然可使毛細胞保持完整性，但會損害相應(yīng)的傳入神經(jīng)末端，并進一步損害蝸神經(jīng)［24］，使神經(jīng)同步放電活動增加，傳入興奮抑制失衡，導(dǎo)致中樞神經(jīng)的重塑［25］。在聽覺敏感的頻率范圍內(nèi)，中間頻率較閾值頻率的噪聲更易誘發(fā)動物耳鳴［10］。由噪聲誘導(dǎo)的急性耳鳴頻譜較寬，頻率高于噪聲頻率，急性耳鳴消失后，即使噪聲刺激消失，若干年后依然可能產(chǎn)生慢性耳鳴，它的頻譜限制在一個較窄的范圍內(nèi)［25］。即使噪聲是純音，它誘發(fā)的耳鳴頻譜依然是寬帶的［26］。

2 耳鳴動物模型的檢測

2.1 以條件反射為基礎(chǔ)的耳鳴動物模型檢測Jastreboff等［9］于1988年首次建立了飲水抑制耳鳴動物模型，該模型使大鼠形成了聲音存在時是安全的，而安靜往往伴隨著危險因素這樣一個條件反射，用舔水抑制率作為耳鳴檢測指標，觀察條件反射消除的過程，用動物行為的改變來說明模型建立成功與否。該實驗訓(xùn)練大鼠在持續(xù)背景噪聲時舔水，在安靜環(huán)境中因懼怕電擊，舔水行為減少，當這種條件反射穩(wěn)定存在后，依然給予背景噪聲，但噪聲停止后不給予電擊刺激，大鼠將逐漸遺忘與電擊相關(guān)的恐懼。若動物已用水楊酸誘發(fā)耳鳴，在背景噪聲停止后，被掩蔽的耳鳴暴露出來，耳鳴作為一種聲音感覺，和安靜環(huán)境相比，它與背景噪聲接近，動物不易完全區(qū)分，此時動物仍感覺自身是安全的，舔水次數(shù)減少不明顯，動物能更快的遺忘恐懼，消除期縮短［］。

飲水抑制模型比較適合建立急性耳鳴的動物模型［27］，但動物舔水次數(shù)過高，變化范圍較廣，個體差異較大。因此，有學(xué)者使用食物抑制模型［28］，在該模型中動物攝食次數(shù)少，較集中分布在50～120次，個體差異小。Bauer等［27］建立的食物抑制動物模型較適合模擬因長期暴露在噪聲刺激下造成的慢性耳鳴，這與人類耳鳴的發(fā)生過程相似，同時，動物在長達17個月的時間內(nèi)可重復(fù)檢測到耳鳴，可收集大量的動物耳鳴相關(guān)數(shù)據(jù)。

抑水、抑食等過程對動物的全身狀態(tài)有影響，為減少這些影響因素的作用，滿足動物身體狀況的特殊要求，Guitton等［13］建立了跳臺反射模型。

Ruttiger等［29］在檢測時采用獎勵性的刺激代替電擊等懲罰性刺激，可降低動物的不良情緒行為反應(yīng)，使實驗結(jié)果受到的干擾減少。

雖然大部分耳鳴患者是雙耳耳鳴，但仍有一部分患者是單側(cè)耳鳴且有一定的偏向性，據(jù)統(tǒng)計，左耳發(fā)病率是右耳的1.5倍［3］，因此，Heffner等［30］建立了單側(cè)耳鳴動物模型，給予有渴覺的倉鼠左、右兩個不同方向的聲刺激，當倉鼠成功辨明聲音來源的方向并向相應(yīng)的方向移動時給予飲水獎勵，而移動方向錯誤時，給予微弱的電擊。

以上建模方法都是通過使動物建立與所選行為學(xué)指標直接相關(guān)的條件反射，然后記錄背景噪聲關(guān)閉前后動物行為學(xué)指標的變化來確定動物是否感受到耳鳴。同時，許多模型的建立需要造成動物的饑餓、渴覺，受動物記憶、學(xué)習及動機狀態(tài)的影響，建模過程復(fù)雜，耗時耗力［31］。目前國內(nèi)多采用這些條件反射的方法來建立耳鳴的動物模型。

2.2 以驚跳反射為基礎(chǔ)的耳鳴動物模型的檢測為減少以上各種因素的影響，Turner等［10］把聽覺驚跳反射運用到耳鳴動物模型的建立中。聽覺驚跳反射不需對動物進行訓(xùn)練就穩(wěn)定存在，簡化了模型的制作過程，減少了條件限制，縮短了建模時間，成為檢測耳鳴的新方向［31］。

2.2.1 聽覺驚跳反射（acoustic startle reflex，ASR） 驚跳反射是動物被突發(fā)的強感覺刺激誘發(fā)的一種全身防御反應(yīng)，一般表現(xiàn)為面部及軀體肌肉的快速收縮，常伴隨著當下行為的中止以及心率的增加，可由多種感覺模式誘發(fā)［32］。聽覺驚跳反射可被瞬間增強的聲刺激誘發(fā)，一般采用100 dB及以上的寬帶白噪聲刺激［33］。人類多用眨眼反射作為ASR的反應(yīng)指標，通過測量眼輪匝肌肌電圖的波幅和潛伏期來表示，而嚙齒類動物則通過底板傳感器感受向下的作用力來反映［25，34］。

2.2.2 以驚跳反射為基礎(chǔ)的耳鳴動物模型的檢測機制 以驚跳反射為基礎(chǔ)的耳鳴動物模型是通過觀察ASR的波幅抑制程度對耳鳴相關(guān)指標進行分析的一種快速客觀的檢驗耳鳴的方法。單耳聽力下降時，對側(cè)有功能的耳也可進行檢測［10］。

前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）檢測的理論基礎(chǔ)是驚跳刺激前30～500 ms出現(xiàn)的一個可覺察的、較弱的、不引起驚跳反應(yīng)的前脈沖刺激，會對ASR產(chǎn)生顯著的抑制作用，使波幅下降50%以上［35］。

間隙檢測（gap detection）也是在聽覺驚跳反射的基礎(chǔ)上建立的［10］。研究證明，驚跳刺激開始前，在持續(xù)背景噪聲中插入一段時間的相對安靜環(huán)境作為“間隙”，動物對“間隙”的分辨能力與對ASR的抑制程度成正比，分辨能力越高，對ASR的抑制程度越強，反之，越弱［10］。

間隙檢測和PPI檢測均涉及由低位腦干到高級聽覺中樞的復(fù)雜的神經(jīng)通路［26］。PPI檢測反映了快速、早期的對聽覺信息的處理過程，可被人類和大鼠的高層次認知過程所調(diào)節(jié)［36］。除了下丘對其間隙檢測有抑制作用外，人類對于高級神經(jīng)中樞抑制能力的調(diào)節(jié)可能對ASR的抑制更為重要［37］。

噪聲或耳毒性藥物誘發(fā)耳鳴時，常會對聽覺系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致聽力下降［10］；高達80%的耳鳴患者同時有聽覺過敏現(xiàn)象［38］。為排除聽覺系統(tǒng)其他情況對耳鳴檢測的影響，可將PPI檢測與間隙檢測結(jié)果進行綜合分析。間隙檢測、PPI檢測ASR波幅均下降時，可認為是聽力下降或暫時性的聽覺系統(tǒng)處理功能失調(diào)；間隙檢測ASR波幅下降但PPI檢測無變化時，可認為產(chǎn)生了耳鳴；間隙檢測、PPI檢測ASR波幅均上升時，可認為有聽覺過敏現(xiàn)象；而間隙檢測下降，PPI檢測上升時則認為同時有耳鳴和聽覺過敏現(xiàn)象［39］。

2.3 耳鳴動物模型檢測的不足

2.3.1 條件反射耳鳴動物模型的限制 在造模過程中通常需要對動物抑水、抑食、電擊等來建立條件反射，若對這些刺激因素的控制程度不當，機體狀況易受到損害，而且不同因素間的相互作用容易影響實驗結(jié)果。條件反射依賴于學(xué)習、記憶、動機狀態(tài)，并且訓(xùn)練動物達到穩(wěn)定的條件反射需要一定的時間，所以這類模型所使用的動物較年長［25］，但是年齡偏大的動物學(xué)習、記憶等功能都有一定程度的衰退，而且常伴有年齡相關(guān)的聽力下降［40］，對耳鳴的檢測有影響，也不能用于觀察耳鳴發(fā)生發(fā)展的整個過程［25］；同時，若這類動物用于對耳鳴藥物治療療效的評估，藥物可能對動物學(xué)習、記憶及動機狀態(tài)有所損害，這將進一步影響條件反射［19］。條件反射順利建立后，動物行為學(xué)檢測把聲音作為條件刺激，需要動物對聲音感知，因此對于漸進性的聽力下降者，該模型的使用也受限［34］。

2.3.2 驚跳反射耳鳴動物模型的限制 驚跳反射的抑制程度受動物種屬、年齡、聽力下降程度、背景噪聲、間隙及前脈沖刺激的性質(zhì)等多種因素的影響［37，40］。小鼠是研究年齡與耳鳴相關(guān)性的理想動物［25］，但小鼠隨著年齡的增長，聽覺系統(tǒng)逐步發(fā)育成熟至衰老，對ASR的抑制能力也同步發(fā)生變化，由升高變?yōu)闇p弱［40］。間隙檢測和PPI檢測對ASR的抑制作用均是由對聲音變化的分辨能力決定的，對聲音變化的分辨能力越強，對ASR的抑制能力也越強。對聲音變化的分辨能力同時還受響度差、頻率差等因素的影響［40］。PPI檢測時背景噪聲和前脈沖信號之間的頻率差越大，對ASR的抑制能力越強［34］。間隙檢測中背景噪聲與間隙的響度差對ASR的抑制程度也有影響，響度下降程度越大，對ASR的抑制程度越大［40］。雖然兩者對ASR的抑制能力均有影響，但響度差可能僅僅是頻率差發(fā)生影響作用的前提，只有感受到不同頻率聲音后，才能對不同聲音的頻率變化進行識別，改變對ASR的抑制［34］。這些相關(guān)因素的參數(shù)設(shè)置對模型成功建立有一定的限制。

3 耳鳴神經(jīng)生理學(xué)檢測

耳鳴的行為學(xué)檢測可與神經(jīng)生理檢測相結(jié)合，有利于對耳鳴的神經(jīng)系統(tǒng)起源及特點進行深入的研究。神經(jīng)生理學(xué)檢測一般都在對動物麻醉后進行，針對清醒動物的檢測較少，但麻醉劑對電生理檢測結(jié)果有干擾作用，使耳鳴感覺消失并對神經(jīng)活動有一定的抑制［13］；而且麻醉劑在聽覺通路的多層面上對神經(jīng)自發(fā)放電率和聲刺激誘發(fā)的神經(jīng)活動有顯著的影響［41］。雖然麻醉劑不是誘發(fā)耳鳴的直接原因，但它可使曾經(jīng)有耳鳴的動物在耳鳴消失后再次產(chǎn)生耳鳴［11］。

神經(jīng)生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高劑量的水楊酸使聽神經(jīng)的自發(fā)放電率（spontaneous firing rate，SFR）增加［42］。另有研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸作用后，產(chǎn)生低頻信號的神經(jīng)元的SFR減少，而傳導(dǎo)高頻信號的神經(jīng)纖維SFR無變化［43］；在已麻醉的大鼠下丘記錄到SFR增加［44］，而聽皮層SFR減少［11］；麻醉的貓在注射水楊酸90～180分鐘后聽皮層記錄到SFR增加［45］，清醒的貓初級聽皮層SFR減少［46］。SFR的記錄結(jié)果變化較大，這可能與動物種屬差異、麻醉劑的種類、水楊酸的劑量以及記錄部位的不同有關(guān)［11］。對水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴動物模型給予一個低強度的聲刺激后，聽神經(jīng)復(fù)合動作電位下降，而給予高強度的聲刺激后，動作電位沒有發(fā)生改變［47］；在聽皮層內(nèi)，神經(jīng)元同步簇放電（neural spontaneous firing）增加，局部場強增加［17］。噪聲誘導(dǎo)的耳鳴動物初級聽皮層、耳蝸背側(cè)核SFR增加，神經(jīng)元同步簇放電增加，局部場強增加［48］。

行為學(xué)檢測顯示，已產(chǎn)生耳鳴的動物，通過神經(jīng)生理學(xué)檢測可發(fā)現(xiàn)聽覺通路上的一系列異常放電活動，雖然不能說明耳鳴與異常放電活動之間的因果聯(lián)系，但可發(fā)現(xiàn)兩者常伴隨出現(xiàn)［33］，因此，可考慮對聽覺通路進行電刺激，調(diào)節(jié)異常放電，以改善耳鳴。Zhang等［26］首次使用噪聲誘導(dǎo)的耳鳴動物模型來研究聽皮層電刺激（auditory cortex electrical stimulation，ACES）對大鼠行為學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)在多個不同頻率的背景噪聲中，ACES均可抑制耳鳴，并有后效抑制作用，使動物的間隙檢測結(jié)果恢復(fù)至聽覺系統(tǒng)未受損害的水平，推測ACES可能是通過對中樞聽覺系統(tǒng)的重塑來抑制耳鳴，從而產(chǎn)生行為學(xué)上的改變，而不是直接抑制驚跳反射來發(fā)揮作用。因電刺激的部位、刺激的相關(guān)參數(shù)及耳鳴類型的不同，對耳鳴的抑制作用在不同個體間有較大的變化，有些患者甚至可能加重耳鳴，這使ACES的應(yīng)用受到一定的限制［49］。

4 研究展望

現(xiàn)有的耳鳴動物模型無論是經(jīng)典的以條件反射（如飲水抑制）為基礎(chǔ)的模型，還是利用動物本身固有反射（如驚跳反射）的模型，都需先用一定的方式誘導(dǎo)動物產(chǎn)生耳鳴，其區(qū)別在于對動物是否確實產(chǎn)生耳鳴的檢測方法不同。噪聲及水楊酸誘導(dǎo)動物耳鳴的作用機制及作用部位仍需進行不斷的探索。

由于以條件反射為基礎(chǔ)建立的耳鳴動物模型的一系列缺點，驚跳反射模型的運用越來越廣泛。同時，驚跳反射的抑制程度也受許多因素的影響，這些因素中許多可通過對實驗動物分辨能力的影響來調(diào)節(jié)對ASR的抑制作用。只有對各相關(guān)因素的參數(shù)進行調(diào)節(jié)整合，才能建立一個ASR波幅變化敏感的動物模型，才能更容易地檢測動物的耳鳴。如何最大程度縮短建模時間，獲得客觀、可信的數(shù)據(jù)以及結(jié)合不同檢測手段研究耳鳴是需面對的挑戰(zhàn)與研究方向。

1 余力生，王洪田.耳鳴概述［J］.聽力學(xué)及言語疾病雜志，2004，12：368.

2 Jastreboff PJ，Jastreboff MM.Tinnitus retraining therapy：a different view on tinnitus［J］.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec，2006，68：23.

3 Jiang David.耳鳴及其美國的診治指導(dǎo)方案［J］.中國聽力語言康復(fù)科學(xué)雜志，2005（1）：58.

4 Shargorodsky J，Curhan GC，F(xiàn)arwell WR.Prevalence and characteristics of tinnitus among US adults［J］.Am J Med，2010，123：711.

5 Hesser H，Andersson G.The role of anxiety sensitivity and behavioral avoidance in tinnitus disability［J］.Int J Audiol，2009，48：295.

6 Eggermont JJ，Roberts LE.The neuroscience of tinnitus［J］. Trends Neurosci，2004，27：676.

7 Darlington CL，Smith PF.Drug treatments for tinnitus［J］. Prog Brain Res，2007，166：249.

8 Jastreboff PJ，Sasaki CT.An animal model of tinnitus：a decade of development［J］.Am J Otol，1994，15：19.

9 Jastreboff PJ，Brennan JF，Coleman JK，et al.Phantom auditory sensation in rats：an animal model for tinnitus［J］.Behav Neurosci，1988，102：811.

10 Turner JG，Brozoski TJ，Bauer CA，et al.Gap detection deficits in rats with tinnitus：a potential novel screening tool［J］. Behav Neurosci，2006，120：188.

11 Heffner HE.A two-choice sound localization procedure for detecting lateralized tinnitus in animals［J］.Behav Res Methods，2011，43：577.

12 Mongan E，Kelly P，Nies K，et al.Tinnitus as an indication of therapeutic serum salicylate levels［J］.JAMA，1973，226：142.

13 Yang G，Lobarinas E，Zhang L，et al.Salicylate induced tinnitus：behavioral measures and neural activity in auditory cortex of awake rats［J］.Hear Res，2007，226：244.

14 Guitton MJ，Caston J，Ruel J，et al.Salicylate induces tinnitus through activation of cochlear NMDA receptors［J］.J Neurosci，2003，23：3 944.

15 陳冬，殷善開，谷京城，等.水楊酸致耳鳴動物模型電生理學(xué)變化及尼莫地平的影響［J］.中國臨床康復(fù)，2004，8：3 076.

16 Stypulkowski PH.Mechanisms of salicylate ototoxicity［J］. Hear Res，1990，46：113.

17 Sun W，Lu J，Stolzberg D，et al.Salicylate increases the gain of the central auditory system［J］.Neuroscience，2009，159： 325.

18 李樹華，韓東一，楊偉炎，等.豚鼠耳蝸單離螺旋神經(jīng)節(jié)細胞外毛細胞同時分離法［J］.臨床耳鼻咽喉科雜志，2001，15：372.

19 Zheng Y，Hamilton E，McNamara E，et al.The effects of chronic tinnitus caused by acoustic trauma on social behaviour and anxiety in rats［J］.Neuroscience，2011，193：143.

20 Caperton KK，Thompson AM.Activation of serotonergic neurons during salicylate-induced tinnitus［J］.Otol Neurotol，2011，32：301.

21 Bauer CA，Brozoski TJ，Holder TM，et al.Effects of chronic salicylate on GABAergic activity in rat inferior colliculus［J］.Hear Res，2000，147：175.

22 Wang HT，Luo B，Zhou KQ，et al.Sodium salicylate reduces inhibitory postsynaptic currents in neurons of rat auditory cortex［J］.Hear Res，2006，215：77.

23 Fanselow MS，Dong HW.Are the dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures？［J］.Neuron，2010，65：7.

24 Kujawa SG，Liberman MC.Adding insult to injury：cochlear nerve degeneration after＂temporary＂noise-induced hearing loss［J］.J Neurosci，2009，29：14 077.

25 Turner J，Larsen D，Hughes L，et al.Time course of tinnitus development following noise exposure in mice［J］.J Neurosci Res，2012，90：1 480.

26 Zhang J，Zhang Y，Zhang X.Auditory cortex electrical stimulation suppresses tinnitus in rats［J］.J Assoc Res Otolaryngol，2011，12：185.

27 Bauer CA，Brozoski TJ，Rojas R，et al.Behavioral model of chronic tinnitus in rats［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，1999，121：457.

28 李明，楊光，關(guān)穎，等.耳鳴動物行為學(xué)模型的制作［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志，2003，11：108.

29 Ruttiger L，Ciuffani J，Zenner HP，et al.A behavioral paradigm to judge acute sodium salicylate-induced sound experience in rats：a new approach for an animal model on tinnitus［J］.Hear Res，2003，180：39.

30 Heffner HE，Koay G.Tinnitus and hearing loss in hamsters（Mesocricetus auratus）exposed to loud sound［J］.Behav Neurosci，2005，119：734.

31 Kaltenbach JA.Tinnitus：models and mechanisms［J］.Hear Res，2011，276：52.

32 Graham FK.The more or less startling effects of weak prestimulation［J］.Psychophysiology，1975，12：238.

33 Blumenthal TD，Goode CT.The startle eyeblink response to low intensity acoustic stimuli［J］.Psychophysiology，1991，28：296.

34 Clause A，Nguyen T，Kandler K.An acoustic startle-based method of assessing frequency discrimination in mice［J］.J Neurosci Methods，2011，200：63.

35 Meincke U，Light GA，Geyer MA，et al.On the waveform of the acoustic startle blink in the paradigm of prepulse inhibition-methodological and physiological aspects［J］.Neuropsychobiology，2005，52：24.

36 Bjornsson CS，Oh SJ，Al-Kofahi YA，et al.Effects of in-sertion conditions on tissue strain and vascular damage during neuroprosthetic device insertion［J］.J Neural Eng，2006，3：196.

37 Ison JR，Castro J，Allen P，et al.The relative detectability for mice of gaps having different ramp durations at their onset and offset boundaries［J］.J Acoust Soc Am，2002，112：740.

38 Dauman R，Bouscau-Faure F.Assessment and amelioration of hyperacusis in tinnitus patients［J］.Acta Otolaryngol，2005，125：503.

39 Turner JG，Parrish J.Gap detection methods for assessing salicylate-induced tinnitus and hyperacusis in rats［J］.Am J Audiol，2008，17：S185.

40 Ison JR，Agrawal P，Pak J，et al.Changes in temporal acuity with age and with hearing impairment in the mouse：a study of the acoustic startle reflex and its inhibition by brief decrements in noise level［J］.J Acoust Soc Am，1998，104：1 696.

41 Verbny YI，Merriam EB，Banks MI.Modulation of gamma -aminobutyric acid type A receptor-mediated spontaneous inhibitory postsynaptic currents in auditory cortex by midazolam and isoflurane［J］.Anesthesiology，2005，102：962.

42 Evans EF，Wilson JP，Borerwe TA.Animal models of tinnitus［J］.Ciba Found Symp，1981，85：108.

43 Muller M，Klinke R，Arnold W，et al.Auditory nerve fibre responses to salicylate revisited［J］.Hear Res，2003，183：37.

44 Chen GD，Jastreboff PJ.Salicylate-induced abnormal activity in the inferior colliculus of rats［J］.Hear Res，1995，82：158.

45 Eggermont JJ，Kenmochi M.Salicylate and quinine selectively increase spontaneous firing rates in secondary auditory cortex［J］.Hear Res，1998，117：149.

46 Zhang X，Yang P，Cao Y，et al.Salicylate induced neural changes in the primary auditory cortex of awake cats［J］. Neuroscience，2011，172：232.

47 Puel JL，Bobbin RP，F(xiàn)allon M.Salicylate，mefenamate，meclofenamate，and quinine on cochlear potentials［J］.Otolaryngol Head Neck Surg，1990，102：66.

48 Eggermont JJ.Hearing loss，hyperacusis，or tinnitus：What is modeled in animal research［J］.Hear Res，2012.doi：10. 1016／j.heares.2012.01.005.

49 Langguth B，Hajak G，Kleinjung T，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation and chronic tinnitus［J］.Acta Otolaryngol Suppl，2006，126：102.

（2012-07-02收稿）

（本文編輯 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006-7299.2013.04.033

時間：2013-3-11 10：03

R764.45

A

1006-7299（2013）04-0431-05

1 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻咽喉科（上海 2000031）

王武慶（Email：wwuqing＠eent.shmu.edu.cn）

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20130311.1003.012.html