他克莫司在肝移植患者中群體藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展*

王春革

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K 506)，商品名普樂(lè)可復(fù)(Program)，是從鏈霉菌屬中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于23 元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為一種新型強(qiáng)效免疫抑制劑。該藥在臨床應(yīng)用中不僅預(yù)防和治療肝移植患者術(shù)后抗移植排斥反應(yīng)，提高移植器官的存活率，同時(shí)也成為環(huán)孢素效果不佳、難治型慢性排異反應(yīng)或難以耐受不良反應(yīng)患者的替代治療藥。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)他克莫司在肝移植患者中的群體藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展做一綜述。

1 他克莫司在肝移植患者中的應(yīng)用

他克莫司對(duì)T 細(xì)胞有選擇性抑制作用，其免疫抑制作用的機(jī)制主要通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素(FK)結(jié)合蛋白(FKBP)結(jié)合而抑制Th 細(xì)胞釋放白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL -3)和干擾素(IFN -γ)等淋巴因子，并抑制白介素-2 受體(IL -2R)的表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其免疫活性是環(huán)孢素(CsA)的50 ～100 倍。他克莫司于1989 年首次用于臨床，我國(guó)上世紀(jì)90 年代末用于器官移植的抗排異治療，目前已成為肝、腎移植術(shù)后抗排異反應(yīng)的一線用藥［1，2］。

但FK 506 的治療窗較窄，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異大，術(shù)后個(gè)體藥物濃度變化迅速;濃度過(guò)高可能出現(xiàn)過(guò)度免疫抑制，而過(guò)低可能出現(xiàn)排斥反應(yīng)，因此必須通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)來(lái)調(diào)整劑量，以達(dá)到安全治療的目的。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于他克莫司的藥動(dòng)學(xué)研究已日臻完善，且大都是關(guān)于肝移植患者術(shù)后長(zhǎng)期用藥的群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果。但由于他克莫司在吸收和代謝速度上存在諸多差異等原因，國(guó)外的研究結(jié)果并不能直接應(yīng)用于中國(guó)人群。

隨著器官移植的發(fā)展，肝移植患者術(shù)后用藥方案的合理性直接關(guān)系到其移植器官的存活年限，因此進(jìn)行他克莫司在中國(guó)肝移植患者群體藥動(dòng)學(xué)研究，尤其是術(shù)后早期的研究，可以輔助他克莫司的治療藥物監(jiān)測(cè)，為肝移植患者建立理想的治療濃度范圍，優(yōu)化個(gè)體給藥方案，提供可靠的科學(xué)根據(jù)。同時(shí)也可減少他克莫司的肝、腎毒性及糖尿病［3，4］的發(fā)生，對(duì)提高患者的生存質(zhì)量有著重要的意義。

2 群體藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)認(rèn)識(shí)

2.1 群體藥動(dòng)學(xué)的概念 群體藥動(dòng)學(xué)［5］(PPK)主要研究藥動(dòng)學(xué)特性中存在的變異性，包括確定性變異和隨機(jī)性變異兩部分。確定性變異，是指患者胃腸道疾病、肝腎疾病以及年齡、性別、體重等病理和生理變化，以及合并用藥等對(duì)藥物在患者體內(nèi)過(guò)程的影響，這類因素相對(duì)明確和固定，又稱固定效應(yīng)。隨機(jī)性變異，是指患者個(gè)體間的隨機(jī)性誤差以及患者個(gè)體內(nèi)變異，又稱殘差誤差;其中個(gè)體內(nèi)變異是由不同研究方法和研究者、患者自身隨時(shí)間的變化以及群體藥動(dòng)學(xué)模型設(shè)定誤差所造成的。定量考查確定性變異對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響的模型稱為固定效應(yīng)模型或稱結(jié)構(gòu)模型，表達(dá)隨機(jī)性變異的數(shù)學(xué)模型稱為統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。

群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)和隨機(jī)效應(yīng)參數(shù)(個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異等)。藥物的群體藥動(dòng)學(xué)研究可以全面反映治療藥物在不同群體患者中個(gè)體過(guò)程的差異，因此為制定治療藥物用于不同群體的合理治療方案在一定程度上提供可靠的依據(jù)。

2.2 群體藥動(dòng)學(xué)的研究方法 群體藥動(dòng)學(xué)是近年來(lái)發(fā)展的一種藥物動(dòng)力學(xué)的群體分析法［6］，該方法應(yīng)用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)定量地考查患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。將群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)通過(guò)Bayesian 反饋法計(jì)算，以個(gè)體患者單點(diǎn)血藥濃度值，即可計(jì)算出該患者的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)?，F(xiàn)今，NONMEM 法已被美國(guó)FDA 認(rèn)可，應(yīng)用于新藥臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段。

目前，NONMEM 法［7］已應(yīng)用在TDM 中優(yōu)化個(gè)體給藥［8］、新藥臨床藥理中藥物評(píng)價(jià)、藥物相互作用研究、生物利用度研究、群體藥動(dòng)學(xué)及群體藥效學(xué)［9］研究等許多方面。

3 口服他克莫司在肝移植患者的群體藥動(dòng)學(xué)研究

3.1 FK 506 在肝移植患者中的藥動(dòng)學(xué)(PK)研究國(guó)內(nèi)外研究表明:FK 506 的F 為4% ～80%，平均為(25 ±10)%，平均半衰期為(12.1 ±4.7)h。FK 506 口服劑量數(shù)據(jù)顯示吸收延遲時(shí)間(ALGA)為0.39 h，一級(jí)吸收速率常數(shù)(Ka)為(4.5 ±3.0)h。根據(jù)全血濃度計(jì)算的CLs 和V 分別為0.054 L/h·kg-1和0.9 L/kg(CV 分別為34%和49%)。此值與張弋等［10］進(jìn)行的22 例肝移植受者的PK 研究相比，計(jì)算出的CLs 為(0.56 ±0.34)L/h·kg-1，Ka 為(2.18 ±0.91)h 相差較大，可以考慮是不同種族對(duì)他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，多個(gè)中心的研究提示AUC0～12和谷濃度(Cmin)相關(guān)性比較好(r 值為0.91)，因此可以用谷濃度監(jiān)測(cè)藥物的暴露情況。而國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)道顯示:單點(diǎn)血藥濃度和AUC 相關(guān)性最好的是C3、C4、C8，r分別為0.95、0.94 和0.91，且根據(jù)得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，能較好地體現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)信息，同時(shí)根據(jù)單點(diǎn)血藥濃度也可以比較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AUC0～12。

鄧維等［11］在肝移植早期他克莫司的藥動(dòng)學(xué)特征及干擾因素分析的研究中，收集了56 例成人肝移植受者的全血樣本100 份，分別用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法和高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC/MS/MS)法檢測(cè)其血FK 506 濃度，評(píng)價(jià)兩種方法檢測(cè)的相關(guān)性。另外收集50 例肝移植受者術(shù)后早期(15 d 內(nèi))的血液樣本，也用兩種方法檢測(cè)血FK 506 濃度，同時(shí)記錄移植后時(shí)間、紅細(xì)胞壓積及臨床檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果。結(jié)果顯示:肝移植后1 個(gè)月內(nèi)兩種方法測(cè)定的藥物濃度間的相關(guān)性r 為0.5312，1 個(gè)月后的r 為0.6875。當(dāng)血FK 506 濃度＜10 μg/L 時(shí)，ELISA 法測(cè)定的結(jié)果與LC/MS/MS法測(cè)定的結(jié)果的相關(guān)性較好(r 為0.4508，P ＞0.05);當(dāng)血FK 506 濃度≥10 μg/L 時(shí)，與LC/MS/MS 法測(cè)定的結(jié)果相比較，ELISA 法測(cè)定的結(jié)果偏高(P ＜0.05)。30%的肝移植早期受者的FK 506 藥動(dòng)學(xué)曲線呈平臺(tái)型，以藥物體內(nèi)滯留時(shí)間(MRT)延長(zhǎng)、谷濃度升高為特征，Cmin的交叉反應(yīng)性與肝功能恢復(fù)延遲有關(guān);藥物MRT 延長(zhǎng)與總膽紅素升高、低紅細(xì)胞壓積相關(guān)。此項(xiàng)研究為他克莫司在肝移植術(shù)后早期群體藥動(dòng)學(xué)的研究奠定了一定基礎(chǔ)。

3.2 他克莫司在肝移植患者中的群體藥動(dòng)學(xué)研究

3.2.1 國(guó)外相關(guān)研究進(jìn)展 近年，國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道中大都為肝移植術(shù)后長(zhǎng)期給藥的群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果，而在術(shù)后早期方面的研究尚不完善。一項(xiàng)兒童肝移植患者術(shù)后早期他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)研究［12］中顯示:一種新型預(yù)測(cè)的藥動(dòng)學(xué)模型結(jié)合Bayesian 預(yù)測(cè)法的TDM 可以成為初始劑量的給藥方案發(fā)展的基礎(chǔ)，其中FK 506 的表觀清除率(CL/F)在移植術(shù)后的前幾周內(nèi)有明顯的增長(zhǎng)，CL/F 的典型值在移植術(shù)后從0.148 L/h·kg-0.75增長(zhǎng)到1.37 L/h·kg-0.75，表觀分布容積(Vd)的典型值是27.2 L/kg。且指出研究中60%的受試者目前的初始劑量無(wú)后續(xù)調(diào)整劑量超過(guò)了所需的谷濃度范圍的10 ～20 ng/ml。內(nèi)、外部驗(yàn)證研究證實(shí)了模型的預(yù)測(cè)能力，說(shuō)明該模型具有輔助治療藥物監(jiān)測(cè)的潛力，同時(shí)也建議用來(lái)修訂特定群體的給藥劑量方案。此報(bào)道是近期唯一一篇提到他克莫司在肝移植術(shù)后早期可以模擬出群體藥動(dòng)學(xué)模型。這為研究中國(guó)成人肝移植術(shù)后患者他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)明確了方向。

其他國(guó)外文獻(xiàn)均是對(duì)他克莫司在肝移植術(shù)后長(zhǎng)期用藥的群體藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)道。首先，Lee 等［13］研究了51 例成人肝移植術(shù)后FK 506 的PPK 特征，共收集了1775 個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，總膽紅素濃度、術(shù)后時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)以及移植物和患者體質(zhì)量的比值對(duì)FK 506 有顯著性影響。其次，Staatz等［14］以一級(jí)吸收單房室模型作為基礎(chǔ)模型，對(duì)104 例成年肝移植患者進(jìn)行研究，其中68 例患者用于建模組，36 例患者用于驗(yàn)證組。研究顯示影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響因素有體質(zhì)量、年齡、術(shù)后時(shí)間、肝功能、紅細(xì)胞比容及移植類型等。

3.2.2 國(guó)內(nèi)相關(guān)研究進(jìn)展 邱巖［15］在一項(xiàng)67 例國(guó)人肝移植術(shù)后服用他克莫司的群體藥物動(dòng)力學(xué)研究中，采集其702 個(gè)穩(wěn)態(tài)谷濃度的血樣，用IMx 法進(jìn)行血藥濃度的測(cè)定，其采樣結(jié)果采用NONMEM 法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，建立FK 506 的群體藥動(dòng)學(xué)模型，另外將26 例數(shù)據(jù)用于對(duì)該模型的驗(yàn)證。在判斷模型的穩(wěn)定性和有效性后合并擬合，獲得FK 506 最終的群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。數(shù)據(jù)分析采用一房室開(kāi)放模型及一級(jí)吸收和消除的藥動(dòng)學(xué)模型，最終擬合模型為:CL = 2. 37·Dose0.542·WT0.732·Age·1.23MYC·1.67LAM·1.46INS。研究表明，F(xiàn)K 506 的CL 隨體重和劑量的增加而增加，合用霉酚酸酯、拉米夫定和胰島素不影響FK 506 的CL。此外，性別和合用格列喹酮均不影響FK 506 的清除率。最終模型的個(gè)體間變異系數(shù)為15%，殘差的標(biāo)準(zhǔn)差為0.829 μg/ml。

張弋等［16］進(jìn)行的151 例肝移植受者的常規(guī)監(jiān)測(cè)群體藥動(dòng)學(xué)研究中，運(yùn)用NONMEM 軟件選擇藥動(dòng)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，并考查性別、年齡、體重、術(shù)后時(shí)間、劑量、合并用藥、肝腎功能、紅細(xì)胞壓積等協(xié)變量對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，建立最終回歸模型，并根據(jù)Bayesian反饋估算獲得個(gè)體和群體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而預(yù)測(cè)血藥濃度。協(xié)變量對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響按照目標(biāo)函數(shù)(OBJ)下降的幅度依次為DOSE、BUN、HCT 對(duì)CL。

郁俊德等［17］在全量采樣的他克莫司群體藥動(dòng)學(xué)分析研究中，分析中國(guó)人他克莫司口服給藥的群體藥動(dòng)學(xué)特征，比較不同用藥人群的藥動(dòng)學(xué)差異。采用合優(yōu)度、直觀預(yù)測(cè)檢驗(yàn)(VPC)來(lái)評(píng)價(jià)最終模型的擬合性能。結(jié)果提示不同人群的他克莫司體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程不完全相同。

仇向華等［18］進(jìn)行的22 例國(guó)人肝移植患者群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示:最終回歸方程為:CL /F =9.96 ×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216。固定效應(yīng)中劑量、年齡和術(shù)后時(shí)間成為對(duì)FK 506 的CL/F具有顯著意義的協(xié)變量，與國(guó)外報(bào)道相一致。

4 小結(jié)

目前，他克莫司主要用于肝移植、腎移植和造血干細(xì)胞移植［19，20］患者，從這三類患者服用他克莫司的數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)分析，將能客觀地比較和發(fā)現(xiàn)群體之間的參數(shù)差異。NONMEM 法的群體藥動(dòng)學(xué)分析為臨床調(diào)整合理用藥方案和個(gè)體化給藥提供科學(xué)依據(jù)。如果在考查的過(guò)程中完善藥動(dòng)學(xué)的影響因素，并考查藥效學(xué)方面的變化，在臨床會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

值得關(guān)注的是，在肝移植術(shù)后早期，患者用藥種類較多且用藥量較大，而藥物間的相互作用往往會(huì)造成他克莫司血藥濃度的改變，而導(dǎo)致出現(xiàn)排異反應(yīng)或藥物的毒副作用。另外，即使在治療濃度范圍內(nèi)，他克莫司在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上也存在著明顯的個(gè)體差異，且血藥濃度與給藥劑量及給藥方法間相關(guān)性不佳，也給臨床治療增加了難度。因此，研究他克莫司在中國(guó)肝移植患者術(shù)后早期的群體藥動(dòng)學(xué)特征具有很大的臨床價(jià)值。

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