伏立康唑的不良反應研究進展*

荊 穎

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

伏立康唑自上市以來，臨床應用證明該藥比傳統(tǒng)抗真菌藥物治療侵襲性曲霉菌感染作用更有效，已成為治療曲霉菌感染的首選藥物。該藥的作用機制為通過抑制麥角固醇合成通路上的細胞色素羊毛固醇去甲基化酶而發(fā)揮抗真菌作用，具有抗菌譜廣、可通過血腦屏障和生物利用度高等特點，而且耐受性良好，最常見的不良反應包括神經(jīng)功能障礙，視覺障礙，肝、腎功能異常等?，F(xiàn)將臨床報道該藥的一些不良反應，并按發(fā)生不良反應的原因進行分類，為臨床安全用藥提供參考。

1 與聯(lián)合用藥有關(guān)

1.1 與影響肝藥酶的藥品聯(lián)用 體外人肝微粒體試驗表明，伏立康唑不僅是CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 酶的底物，也是其抑制劑，并且體內(nèi)多數(shù)藥物主要由這幾種酶代謝，或同時是這些酶的抑制劑。因此，伏立康唑與很多藥物都存在潛在的相互作用［1］。

有2 例［2，3］因伏立康唑與胰島素合用發(fā)生低血糖報道，推測伏立康唑抑制胰島素代謝酶的活性，導致胰島素滅活減少，使血藥物濃度升高而引起血糖下降，從而引發(fā)低血糖癥狀，但引起低血糖的機制還需要進一步研究。

曲彩紅［4］報道，伏立康唑聯(lián)用埃索美拉唑，出現(xiàn)全身乏力，肌肉酸痛，肝功能損害，心肌酶譜升高，診斷為肌炎、肌溶解。臨床藥師在藥學監(jiān)護時［5］也發(fā)現(xiàn)類似拉唑類導致肝損害的病例，拉唑類與伏立康唑均是肝酶CYP2C19 的抑制劑，同時伏立康唑也是該酶的底物，因此兩者之間存在強烈的相互作用。合用時很可能導致伏立康唑在體內(nèi)蓄積，由此推測:拉唑?qū)Ω嗡幟窩YP2C19 的抑制作用導致伏立康唑的血藥濃度升高，加重伏立康唑本身所具有的肝毒性及肝藥酶抑制作用，并因伏立康唑的肝藥酶CYP2C19 抑制作用降低拉唑的代謝，從而導致二者在體內(nèi)蓄積，毒性加大。而泮托拉唑?qū)Ω渭毎豍450 酶系親和力低，藥物相互作用較少，因此，可防止與伏立康唑聯(lián)用的相互作用。

李國棟［6］報道一奧美拉唑與伏立康唑合用，轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的老年患者，該病例進行了CYP2C19 基因檢測，結(jié)果為CYP2C19 慢代謝型，導致藥物在體內(nèi)代謝緩慢而蓄積，同時也不排除由酶導致的兩藥相互作用。

1.2 與其他藥品聯(lián)用 2 例年逾8 旬患者［7，8］，在應用莫西沙星同時應用伏立康唑均出現(xiàn)心衰的癥狀，可能與莫西沙星聯(lián)用有關(guān)，由于該藥本身有心臟毒性，導致QT 間期延長，心率過快等，尤其老年人更易遭受藥物引發(fā)的QT 間期延長。伏立康唑在法國應用的統(tǒng)計，涉及了227 例不良反應，其中顯示心血管系統(tǒng)的不良反應約占10%，包括有充血性心力衰竭等［9］，其發(fā)生機制可能與兩者合用加重心臟毒性有關(guān)。

2 與藥物輔料有關(guān)

靜脈用藥發(fā)生不良反應部分與藥用輔料有關(guān)。使用伏立康唑靜脈制劑后，患者出現(xiàn)腎小管性酸中毒，同時并發(fā)腎小球功能損傷，考慮伏立康唑靜脈制劑中的賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)所致，原因可能腎功能損害病人(SCr ＞200 μmol/L)應用本品時，發(fā)生SBECD 蓄積所致［10］。環(huán)糊精的不良反應主要為腎毒性和溶血性，可引起腎小管遠端空泡樣病變。有研究表明［11］，大鼠腹腔和靜脈給予羥丙基-β -環(huán)糊精毒性比較的實驗結(jié)果顯示，其毒性可能與羥丙基-β-環(huán)糊精與血中膽固醇形成穩(wěn)定的復合物相關(guān)，膽固醇和膽固醇酯在膀胱和腎盂中聚集，導致腎臟進一步發(fā)生病變。需要注意的是伏立康唑本身亦可造成急性腎衰竭［12］。雖然臨床上靜脈使用伏立康唑出現(xiàn)腎損傷并發(fā)腎小管酸中毒并不常見，但仍需引起重視。

3 與疾病有關(guān)

病人的基礎(chǔ)病往往是藥物應用的禁忌證或慎用指證，周侖［13］報道的1 例老年病人用藥前有心臟病史，應用伏立康唑后出現(xiàn)心功能不全。伏立康唑說明書中明確指出在伴有心律失常危險因素的患者中需慎用，對于特殊的人群如老年人、心功能不全、存在多種并發(fā)癥等，需警惕不良反應，權(quán)衡利弊，并密切觀察，及時處理，避免出現(xiàn)嚴重的不良后果。

4 過敏反應

過敏反應是經(jīng)常發(fā)生的大多與病人的特異體質(zhì)有關(guān)的一系列不良反應。有伏立康唑致支氣管痙攣的報道［14］，考慮與該藥說明書中介紹的1655 例不同人群的患者，治療中發(fā)現(xiàn)的呼吸、胸部和縱隔異常，與常見的呼吸窘迫相似，其具體發(fā)生機制不詳。

伏立康唑致光敏反應的機制也尚不清楚，臨床癥狀可能類似于光毒性反應，典型的臨床表現(xiàn)有曬傷、紅斑、組織水腫等。據(jù)報道［15，16］有4 例患者應用伏立康唑，均先出現(xiàn)光敏反應，隨后出現(xiàn)廣泛光損傷。值得注意的是，泛發(fā)性雀斑樣痣的迅速出現(xiàn)，及隨后很快出現(xiàn)黑素瘤，表明接受伏立康唑治療可能促進癌變的進程［17］，應該提醒廣大醫(yī)務工作者注意，應叮囑病人服藥期間避免強烈的、直接的陽光照射。

5 不明原因

精神癥狀發(fā)生的機制可能與藥物能透過血腦屏障直接進腦組織有關(guān)，同時與腦內(nèi)的代謝酶的活性、數(shù)量及相關(guān)藥物作用的靶點的結(jié)構(gòu)位置的不同存在差異。有報道1 例無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史及精神病史患者，使用伏立康唑的第5 日出現(xiàn)精神興奮，欣快激動，后期出現(xiàn)定向障礙、情緒亢奮、思維奔逸、整夜無法入睡，在排除了肺性腦病、肝性腦病和顱內(nèi)病變的可能后，懷疑該患者精神癥狀由伏立康唑所致［18］。此外，還有伏立康唑引發(fā)呼吸衰竭和急性腎衰竭［12］、心力衰竭［19］、骨髓抑制［20］、黃視［21］、發(fā)熱［22］的報道。以上這些病例發(fā)生機制尚不明確，考慮與藥物在體內(nèi)的代謝有關(guān)。伏立康唑主要在肝臟代謝，CYP450 酶的基因多態(tài)性和易受誘導與抑制的性質(zhì)，可能改變藥物的藥代動力學，導致藥效增強或降低甚至毒副作用增加，造成了個體用藥的差異［23］，因此為提高其療效，減少不良反應發(fā)生，需監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度［24］。

6 討論

伏立康唑出現(xiàn)的不良反應一般為一過性，停藥后癥狀即減輕或消失，肝毒性和神經(jīng)毒性的發(fā)生率較高，所占比例分別為19.79% 和28.13%［25］。不良反應的發(fā)生可能與伏立康唑的血藥濃度有關(guān)，文獻報道［26］，伏立康唑有效藥物濃度范圍為1 ～5.5 mg/L，其峰濃度及藥-時曲線下面積與肝功能指標上升密切相關(guān)，隨著血藥濃度升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均升高，當血藥濃度大于5.5 mg/L 時，肝功能損傷的發(fā)生率將明顯增加，神經(jīng)毒性的不良反應發(fā)生率也升高［27］。

長期應用伏立康唑?qū)е碌牟涣挤磻鄶?shù)為光毒性所致的皮膚損害，其發(fā)生機制可能與藥物在體內(nèi)的蓄積有關(guān)，其中肝藥酶對藥物的代謝強弱的影響最大，肝藥酶的活性及數(shù)量、分布與遺傳有關(guān)，即遺傳多態(tài)性影響藥物的代謝、藥物間的相互作用，進而影響療效和導致不良反應。所謂遺傳多態(tài)性是指由一個或多個等位基因發(fā)生突變而產(chǎn)生的遺傳變異，藥物代謝的種族及個體差異的一個重要來源與遺傳多態(tài)性相關(guān)，一般分為四種表型:快代謝型即酶活性正常的個體和慢代謝型即酶活性缺乏的個體，以及相應酶活性減弱的中間代謝者和使酶活性明顯增強的超強代謝者。CYP 的基因多態(tài)性是藥物代謝速率存在明顯個體差異的主要原因［20］。李國棟［6］的報道也證明了這一理論。但有報道［28］稱單純的基因多態(tài)性分型不足以說明不同人對伏立康唑代謝的差異，目前我國在伏立康唑給藥前進行基因型的檢測尚未普及，因此監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度是可行的合理用藥輔助方法。同時伏立康唑的治療因為藥物相互作用變得異常復雜，有許多藥物可能與伏立康唑發(fā)生相互作用，從而影響伏立康唑或合用藥物的藥動學過程，而且某些導致伏立康唑藥動學變異的因素，目前尚無法解釋，因此進行伏立康唑的藥物監(jiān)測是很有必要的［29］。

另外，某些不良反應的發(fā)生考慮可能與藥物的禁忌證和用法用量有關(guān)，應注意以下幾方面:已知對其他唑類藥物過敏者慎用、對于有潛在心律失常危險的患者慎用、給藥前應嚴格糾正血鉀、鎂、鈣等電解質(zhì)異常以及評估患者的腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)，若病人存在肝功能損害，應根據(jù)其損害程度調(diào)整用藥劑量;其次，避免可能發(fā)生的不良反應，如口服藥應至少在餐后1 h 或餐前1 h 服用，以減少食物與藥物的相互作用。

7 結(jié)語

伏立康唑自上市以來挽救了無數(shù)患者的生命，同時也發(fā)生著相當多的不良反應，經(jīng)統(tǒng)計，其ADR 發(fā)生率為29.26%，很多發(fā)生機制尚不明確。嚴格按照說明書的要求，在有條件的情況下明確不同個體的基因結(jié)構(gòu)，并探明不同基因型對藥物藥動學影響，以實現(xiàn)用個體基因結(jié)構(gòu)指導的個體化用藥，同時對于明確藥物間的相互作用，指導臨床合理用藥，保證臨床用藥的安全性也有重大意義。

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