治療關(guān)節(jié)炎的新藥研究進(jìn)展*

魯卓林

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300074)

關(guān)節(jié)炎泛指發(fā)生在人體關(guān)節(jié)及其周圍組織的炎性疾病，可分為數(shù)十種，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛、功能障礙及畸形，嚴(yán)重者導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失，影響患者生活質(zhì)量。本文對(duì)近年研發(fā)的治療關(guān)節(jié)炎新藥做一歸納總結(jié)。

1 激酶抑制劑

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療是一個(gè)活躍且充滿競(jìng)爭(zhēng)的領(lǐng)域。這個(gè)領(lǐng)域的里程碑包括從1980 年開(kāi)始廣泛使用的甲氨蝶呤以及在2000 年首次將腫瘤壞死因子(TNF)用于靶向生物治療［1］。

目前在市場(chǎng)上有5 種可以使用的腫瘤壞死因子抑制劑和針對(duì)B 細(xì)胞與T 細(xì)胞相互作用的靶向生物制劑。單克隆抗體、可溶性受體融合蛋白和抑制劑的發(fā)展促進(jìn)了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)步。這些蛋白制劑從皮下或經(jīng)靜脈全身給藥，療程以周或月為時(shí)間單位長(zhǎng)期使用。

最近涌現(xiàn)了一些能抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的可口服的小分子制劑。Tofacitinib 是一種口服Janus 激酶(JAK)抑制劑［2，3］，其能靶向針對(duì)包含JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2 與細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的Janus 激酶。JAK3 與JAK1 組成復(fù)合物，所以選擇性JAK3 抑制劑也會(huì)同時(shí)影響到JAK1。在細(xì)胞因子和其位于細(xì)胞膜表面的受體相互作用后，細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而激活激酶和轉(zhuǎn)錄活化蛋白(STAT)?；蜣D(zhuǎn)錄的激活會(huì)導(dǎo)致與活化細(xì)胞相關(guān)的蛋白釋放。比如，當(dāng)細(xì)胞因子IL-12 與位于T 細(xì)胞表面的受體相結(jié)合時(shí)，其首先激活JAK 旁路，然后激活STAT1 和tBet以及Th1 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子。tBet 的活化會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)干擾素γ(IFNγ)的釋放。

Tofacitinib 是第一個(gè)JAK3 抑制劑，其能與細(xì)胞因子受體I 型家族(IL -2R，IL -4R，IL -7R，IL -9R，IL-15R 和IL -21R)的多鏈復(fù)合物的γ 共鏈相結(jié)合。這些受體可以激活T 細(xì)胞，而JAK3 的突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷。Tofacitinib 第一次發(fā)揮作用是在鼠類心臟移植的模型中，反映出T 細(xì)胞在移植排斥方面起到至關(guān)重要的作用［4］。除了與T 細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子外，JAK 激酶也與其他細(xì)胞因子受體相關(guān)，如IL-6、I 型干擾素、IL -12 和IL -23 等。這些細(xì)胞因子作用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中諸多不同的細(xì)胞類型，如單核細(xì)胞衍生的細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和破骨細(xì)胞)，或間充質(zhì)細(xì)胞衍生的細(xì)胞(成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中觀察到Tofacitinib 的抗炎和骨保護(hù)作用是因?yàn)門(mén)ofacitinib對(duì)JAK1 和JAK3 的共同抑制［5］(對(duì)JAK2 和TYK2 的抑制程度較低)。此外，當(dāng)Tofacitinib 作用于人類單核細(xì)胞和滑膜細(xì)胞時(shí)，以減少I(mǎi)L -6 和趨化因子的方式來(lái)降低對(duì)TNF 的反應(yīng)［6，7］。

基于臨床前研究的結(jié)果，Gerd Burmester 和他的同事［8］在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中開(kāi)始了臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示這種治療方式是安全且有效的。

這是一個(gè)3 期隨機(jī)雙盲平行研究，時(shí)間跨度為6個(gè)月，在北美、歐洲和拉丁美洲的13 個(gè)國(guó)家的82 個(gè)中心內(nèi)進(jìn)行。此試驗(yàn)共納入了399 名18 歲及以上的受試者，這些受試者均患有中重度的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，并且對(duì)腫瘤壞死因子抑制劑反應(yīng)不佳［9，10］。研究者采用自動(dòng)化網(wǎng)絡(luò)或電話系統(tǒng)對(duì)這些患者按照2∶ 2∶ 1∶ 1 的比例隨機(jī)分組。133 名患者2 次/d 口服5 mg tofacitinib，134 名患者2 次/d 口服10 mg tofacitinib，132 名患者接受安慰劑治療，所有的患者都加用甲氨蝶呤。在第3 個(gè)月的時(shí)候，服用安慰劑的患者更改治療方案——66 名患者改為2 次/d 口服5 mg tofacitinib，另66 名患者2 次/d 口服10 mg tofacitinib。研究的主要終點(diǎn)包括在第3 個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行各項(xiàng)評(píng)估的結(jié)果，包括美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)20 反應(yīng)率、健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(HAQ - DI)以及疾病活動(dòng)評(píng)分率(DAS)28 -4(ESR)小于2.6(即DAS 28 ＜2.6)的情況。

在第3 個(gè)月時(shí)，2 次/d 服用5 mg tofacitinib 的患者的ACR 20 反應(yīng)率為41.7%，與安慰劑組相比95%可信區(qū)間為6.06 至28.41，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而2次/d 服用10 mg tofacitinib 的患者的ACR 20 反應(yīng)率為48.1%，與安慰劑組相比95%可信區(qū)間為12. 45 至34.92，差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與之相對(duì)，安慰劑組的ACR 20 反應(yīng)率為24.4%。HAQ-DI 評(píng)分的改善情況在tofacitinib 5 mg 組、10 mg 組和安慰劑組分別為-0.43、-0.46 和-0.18;DAS 28 ＜2.6 的比率在上述三組的情況分別為6.7%、8.8%和1.7%。在2 期和3期的研究中都證實(shí)了治療的安全性。在治療0 至3 個(gè)月期間服用 tofacitinib 最常見(jiàn)的副反應(yīng)為腹瀉(4.9%)、鼻咽炎(4.1%)、頭痛(4.1%)和泌尿道感染(3.0%)，在安慰劑組則為惡心(6.8%)。

在第6 個(gè)月時(shí)，ACR 20 反應(yīng)率在5 mg 組和10 mg組中分別為52%和55%。

研究者還在特別的監(jiān)督機(jī)構(gòu)中進(jìn)行4 個(gè)額外的3期研究，包括單一療法的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、tofacitinib聯(lián)合腫瘤壞死因子抑制劑阿達(dá)木單抗與安慰劑進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)等［11］?；谶@些研究的結(jié)果，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)了tofacitinib(5 mg，2 次/d)在以往使用甲氨蝶呤治療效果不佳或耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用。

雖然這些臨床研究結(jié)果十分引人注目［12］，但是在最終評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)/效益比例之前還需要更多與治療安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)。Tofacitinib 對(duì)固有免疫和獲得性免疫的作用導(dǎo)致感染性副反應(yīng)，對(duì)于血脂的影響可能會(huì)增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)肝功能的影響可能會(huì)增高轉(zhuǎn)氨酶濃度，所以在用藥過(guò)程中需加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)。

在甲氨蝶呤治療和生物制劑治療后，口服信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑或許成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療發(fā)展中的下一個(gè)里程碑?？梢赃M(jìn)一步拓展已得的研究結(jié)果，如tofacitinib 在潰瘍性結(jié)腸炎［13］、銀屑病和器官移植的應(yīng)用。具有不同特性的其他JAK 和非JAK 激酶抑制劑也正在積極研發(fā)中。

2 白細(xì)胞介素-1 抑制劑canakinumab 和白細(xì)胞介素-6 抑制劑tocilizumab

對(duì)炎癥生物學(xué)特性理解的進(jìn)展刺激了藥物研發(fā)以及對(duì)兒童風(fēng)濕性疾病患者的治療。Ruperto［14］和De Benedetti［15］等人完成的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)倍受矚目，他們?cè)u(píng)估了兩種不同的生物制劑藥物［16-18］——白細(xì)胞介素-1 抑制劑canakinumab(一種全人源性的抗IL-1β單克隆抗體)和白細(xì)胞介素-6 抑制劑tocilizumab(人和鼠源性的抗白介素-6 受體的單克隆抗體)治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)。這些研究展現(xiàn)了集腋成裘的成果，但仍需要納入更多JIA 患者接受白介素-1 或白介素-6 抑制劑藥物治療的試驗(yàn)。雖然以前腫瘤壞死因子α 抑制劑和甲氨蝶呤可以用于JIA 患者治療的例子不勝枚舉，但嚴(yán)重的青少年或兒童全身型JIA 患者均無(wú)有效的治療選擇。盡管兒科全身型JIA 患者具有特異的免疫學(xué)特性，比如不具備自身免疫性疾病的標(biāo)準(zhǔn)特征(自身抗體和HLA 之間的關(guān)系)，但經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間對(duì)全身型JIA 患者的臨床和免疫學(xué)特征的探索，兒科風(fēng)濕病學(xué)家已證實(shí)其可對(duì)抗白介素-1 和抗白介素-6 藥物產(chǎn)生驚人的應(yīng)答水平。此外，先天性免疫系統(tǒng)細(xì)胞也積極參與到此疾病的病程中。這些發(fā)現(xiàn)支持將全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎重新分類列入自身炎性疾病的范疇［19］。

此兩項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行到第2 至6 周有超過(guò)80%的受試者達(dá)到主要終點(diǎn)［發(fā)熱癥狀消失且達(dá)到JIA 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的30 應(yīng)答，即JIA 的6項(xiàng)核心標(biāo)準(zhǔn)中至少有3 項(xiàng)改善超過(guò)30%，沒(méi)有一項(xiàng)指標(biāo)惡化程度超過(guò)30%］，有很多的受試者的臨床癥狀出現(xiàn)較大改善。在第12 周，有71%的接受tocilizumab治療的患者發(fā)熱癥狀消失，且出現(xiàn)JIA 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的70 應(yīng)答(定義為JIA 的6 項(xiàng)核心指標(biāo)中至少有3項(xiàng)改善程度超過(guò)70%且至多有一項(xiàng)指標(biāo)惡化程度超過(guò)30%)，與之相比，安慰劑組的這一數(shù)據(jù)僅為8%。Canakinumab 的臨床研究中，在第4 周，接受canakinumab 治療的67%的患者達(dá)到JIA 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的70 應(yīng)答且發(fā)熱癥狀消失。與之相比，安慰劑組這一數(shù)據(jù)僅為2%。該兩項(xiàng)藥物研究的試驗(yàn)顯示超過(guò)70%的患者有持久的JIA 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的30 應(yīng)答，并且可以將使用的糖皮質(zhì)激素逐漸減量。

兩項(xiàng)試驗(yàn)的受試者在出現(xiàn)應(yīng)答的強(qiáng)度和時(shí)間方面均表現(xiàn)出顯著性相似度，預(yù)示著白介素-1 和白介素-6 可能在全身型JIA 疾病中處于同一信號(hào)通路。Canakinumab 和tocilizumab 治療組中只有極少數(shù)的患者出現(xiàn)部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象，預(yù)示著遺傳因素或環(huán)境因素可能會(huì)影響到全身性JIA 的不同亞群。因此要抓住早期治療窗口的機(jī)會(huì)來(lái)達(dá)到更高的應(yīng)答率［20］，或者依靠這些抑制劑藥物激活炎癥的逃脫通路。

考慮到適應(yīng)證患者病情的嚴(yán)重程度，安慰劑對(duì)照的兒科研究面臨的倫理挑戰(zhàn)，以及全身型JIA 疾病的稀有性，這兩款藥物試驗(yàn)的成功設(shè)計(jì)及結(jié)果很值得稱贊。值得注意的是，Canakinumab 治療組有1 例患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓癥，tocilizumab 治療組則有兩例。近來(lái)報(bào)道顯示接受若干不同療法的全身型JIA 患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓癥的頻率有顯著性提高［21］。為了應(yīng)對(duì)評(píng)估治療帶來(lái)的長(zhǎng)期但不頻繁的不良事件的挑戰(zhàn)，需要持之以恒地努力開(kāi)發(fā)出新的途徑，尋找炎癥級(jí)聯(lián)信號(hào)鄰近因子以及潛在疾病和多種藥物因子暴露背景下的安全性信號(hào)。

3 磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑

Apremilast 是一種磷酸二酯酶4(PDE4)的新型口服小分子抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控促炎癥和抗炎介質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)。PDE4 是一種環(huán)磷酸腺苷(cAMP)特異性的磷酸二酯酶，也是炎性細(xì)胞中主要的磷酸二酯酶。PDE4 抑制劑可提升細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，通過(guò)調(diào)控TNF - α、IL-23 和其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)相應(yīng)降低炎性反應(yīng)。

Georg Schett 博士［22］設(shè)計(jì)了一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照治療銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)的研究:在為期12 周的治療期內(nèi)，患者接受Apremilast(20 mg，bid)、Apremilast(40 mg，qd)和安慰劑的治療;接下來(lái)的12 周治療擴(kuò)展期中，安慰劑組患者隨機(jī)接受Apremilast 治療。這些患者以往接受抗風(fēng)濕藥物［23］和生物制劑［24］治療均無(wú)效。204 位PsA 患者中的165 位完成了整個(gè)治療。在第12 周治療期結(jié)束時(shí)，Apremilast(20 mg，bid)組中43.5%的患者(P ＜0.001)和Apremilast(40 mg，qd)組中35.8%的患者(P =0.002)出現(xiàn)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的20 應(yīng)答(ACR 20)，而安慰劑組的患者僅為11.8%。在第24 周治療擴(kuò)展期結(jié)束時(shí)，安慰劑組隨機(jī)接受Apremilast 治療的患者中的40%也達(dá)到了ACR 20。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道是腹瀉、頭痛、鼻炎、鼻咽炎和乏力，大部分為輕至中度。

通過(guò)這一系列研究結(jié)果的關(guān)鍵內(nèi)容表明，Apremilast 可以提高患者的主要終點(diǎn)指標(biāo)和次要終點(diǎn)指標(biāo)［25，26］，且患者的耐受性好。

4 雷尼酸鍶(strontium ranelate，SR)

雷尼酸鍶可抑制軟骨下骨的吸收，并刺激軟骨基質(zhì)的形成，被廣泛用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療［27，28］。最新研究發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶可以改善腰椎骨關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進(jìn)展并緩解腰背疼痛癥狀，治療膝骨關(guān)節(jié)炎安全有效。

Jean-Yves Reginster 教授等［29］組織了一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，將膝骨關(guān)節(jié)炎患者［Kellgren/Lawrence 分級(jí)為2 級(jí)或3 級(jí)、膝關(guān)節(jié)間隙(JSW)為2.5 ～5 mm］隨機(jī)分為:雷尼酸鍶(1 g，qd，n=558)、雷尼酸鍶(2 g，qd，n =566)、安慰劑(n =559)3 個(gè)組。主要的研究結(jié)果是對(duì)比治療組和安慰劑組在用藥3 年后的JSW(脛股關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)部)放射學(xué)［30］改變情況。

雷尼酸鍶1 g/d 組與安慰劑組的差別為0.14(標(biāo)準(zhǔn)誤0.04)，95%可信區(qū)間0.05 ～0.23(P ＜0.001);雷尼酸鍶2 g/d 組與安慰劑組的差別為0.10(標(biāo)準(zhǔn)誤0.04)，95%可信區(qū)間0.02 ～0.19(P =0.018)。同時(shí)，雷尼酸鍶治療組表現(xiàn)出較小的放射學(xué)進(jìn)展(1 g/d 組P ＜0.001，2 g/d 組P=0.012)。雷尼酸鍶2 g/d 組表現(xiàn)出更好的麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)得分降低(P=0.045)、疼痛得分降低(P =0.028)、軀體功能障礙得分降低(P =0.045)、膝關(guān)節(jié)疼痛改善(P=0.065)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示雷尼酸鍶可明顯改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，耐受性也很好。

雖然關(guān)于炎癥調(diào)控、關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理和適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施等方面有大量重要問(wèn)題尚未解決，但毫無(wú)疑問(wèn)，以上研究中所探索的藥物已開(kāi)啟了關(guān)節(jié)炎治療的新時(shí)代，并為探索這一疑難疾病的機(jī)理點(diǎn)燃了星星之火，為強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎和創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療提供他山之石。

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