類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

姜雪 李雪

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種全身性炎癥性的自身免疫性疾病, 主要侵犯外周關(guān)節(jié)的滑膜, 并且可以累及到心、肺、血液、神經(jīng)等器官和組織, 其中以累及心血管系統(tǒng)最為嚴(yán)重。近些年來, 越來越多的證據(jù)表明RA患者合并心血管疾病的發(fā)生率明顯高于普通人群［1］, 且有研究顯示非傳統(tǒng)性心血管的危險因子, 如：脂聯(lián)素(adiponectin,ADP)、瘦素(leptin, LP)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用［2,3］?，F(xiàn)就類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與非傳統(tǒng)性心血管危險因子的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸的生物學(xué)活性

1.1 脂聯(lián)素的生物學(xué)活性及其與免疫的關(guān)系 脂聯(lián)素是由apM1基因編碼的一種脂肪組織特異性血漿蛋白, 其屬于可溶性防御性膠原家族的成員, 與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、Ⅷ型和Ⅹ型膠原等具有結(jié)構(gòu)同源性。脂聯(lián)素受體是由Yamauchi等從Ba/F3細(xì)胞中提取出來的cDNA, 并將其編碼為脂聯(lián)素受體1(adipoR1)及脂聯(lián)素受體2 (adipoR2), adipoR1和adipoR2的結(jié)構(gòu)具有高度相關(guān)性, 其中adipoR1可以在全身各組織中表達(dá) , 而 adipoR2則主要在肝臟中表達(dá)［4］。AdipoR1、AdipoR2能夠協(xié)助脂聯(lián)素蛋白來增加過氧化物酶增殖物激活受體α及腺苷單磷酸活化蛋白激酶的活性, 進(jìn)而來加速脂肪酸氧化以及葡萄糖攝取。

脂聯(lián)素的濃度受性別、飲食、肥胖、胰島素、TNF-α等多種因素的影響, 其中用TNF-α處理細(xì)胞24 h后, 脂聯(lián)素的表達(dá)及分泌呈現(xiàn)劑量依賴性下降［5］目前研究發(fā)現(xiàn)［6］, 脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)過程中能夠通過誘導(dǎo)白細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10、下調(diào)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的前炎性細(xì)胞因子干擾素-γ以及抑制脂肪細(xì)胞中的脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6來起到抗炎作用。

1.2 瘦素的生物學(xué)活性及其與免疫的關(guān)系 瘦素是由肥胖基因(ob基因)編碼的一種的脂源性內(nèi)分泌多肽激素, 屬于Ⅰ型細(xì)胞因子超家族的成員, 與白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有高度相似性。瘦素受體(OB-R)是由糖尿病基因(db基因)編碼產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)受體, 瘦素可以通過其長型受體來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

正常瘦素水平對維持和調(diào)節(jié)機(jī)體的正常免疫功能起著非常重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)［7］, 在局部免疫反應(yīng)中瘦素的水平出現(xiàn)下降, 提示瘦素在炎癥反應(yīng)中有所消耗, 并且發(fā)現(xiàn)高水平的游離瘦素和其他的細(xì)胞因子存在交叉反應(yīng), 能夠促進(jìn)IL-1等細(xì)胞因子拮抗體分泌, 起到調(diào)節(jié)機(jī)體的抗炎作用。

1.3 同型半胱氨酸的生物學(xué)活性及其與免疫的關(guān)系 同型半胱氨酸Hcy來源于飲食中攝取的蛋氨酸(Met), 是蛋氨酸循環(huán)中S-腺苷同型半胱氨酸水解反應(yīng)后的產(chǎn)物。同型半胱氨酸的水平主要受遺傳、營養(yǎng)、性別、年齡、疾病以及某些藥物的影響。

在正常人體內(nèi), 同型半胱氨酸的生成與代謝保持著平衡,當(dāng)各種影響因素導(dǎo)致血漿與蛋白結(jié)合的同型半胱氨酸占其總量的70%～80%時, 則稱為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。高同型半胱氨酸血癥為心血管疾病的一種的獨(dú)立危險因素, 可以增高心血管疾病的發(fā)病率及病死率［8］。

2 脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

2.1 脂聯(lián)素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 已有研究發(fā)現(xiàn)［9］, 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎患者與健康志愿者之間的血清中脂聯(lián)素水平?jīng)]有明顯差別, 而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中的脂聯(lián)素含量高于骨關(guān)節(jié)炎患者, 說明其關(guān)節(jié)液中高水平的脂聯(lián)素可能來源于處于炎癥環(huán)境中的脂肪組織及炎癥狀態(tài)下的滑膜組織。因此, 推測高水平的脂聯(lián)素水平很可能是脂肪組織與滑膜組織的炎癥應(yīng)答產(chǎn)物。

2.2 瘦素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 有體外研究顯示［10］, 瘦素能夠通過與軟骨細(xì)胞上的瘦素受體結(jié)合從而誘導(dǎo)一氧化氮(NO)合成, 其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中發(fā)揮前炎癥細(xì)胞因子樣的作用。亦有研究發(fā)現(xiàn)［11］, 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中瘦素水平明顯高于健康對照組, 進(jìn)而推斷瘦素在炎癥性關(guān)節(jié)中可能有所消耗, 可能是機(jī)體對關(guān)節(jié)破壞的一種保護(hù)作用, 具體機(jī)制不清。

2.3 同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 已有研究顯示在多種風(fēng)濕性疾病中均存在高同型半胱氨酸血癥, 如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等［12-14］。亦有研究顯示20%～40%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中存在高同型半胱氨酸血癥, 且應(yīng)用甲氨蝶呤(MTX)的患者的同型半胱氨酸的水平會進(jìn)一步升高。國外學(xué)者的回顧性隊列研究結(jié)果顯示甲氨蝶呤可能促進(jìn)已有動脈粥樣硬化的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的動脈硬化進(jìn)展, 進(jìn)一步說明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的死亡率的增加可能與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)［15］。

3 脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的心血管疾病風(fēng)險

大量研究證實(shí)脂肪因子參與多種疾病的炎癥反應(yīng)過程,其中脂聯(lián)素作為血清中含量最高的脂肪因子即在動脈硬化的局部病理炎癥反應(yīng)中由包裹在心包、動脈周圍的脂肪組織釋放出來而發(fā)揮作用［16］。已有研究表明［17］, 瘦素在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用, 是心血管疾病獨(dú)立的危險因素。 另外, 亦有研究指出同型半胱氨酸升高5%時即發(fā)生心肌梗死的危險性增加3倍,因此表明高同型半胱氨酸血癥的患者發(fā)生心肌梗死的危險性增高。

4 展望

綜上所述, 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生心血管疾病尤其是動脈粥樣硬化的風(fēng)險應(yīng)該引起人們的重視。高同型半胱氨酸血癥可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生心血管疾病風(fēng)險增加的原因之一, 另外, 瘦素、脂聯(lián)素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥之間的關(guān)系也已經(jīng)得到證實(shí), 其也參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。然而, 是何種機(jī)制架起了慢性炎癥、脂聯(lián)素、瘦素、高同型半胱氨酸血癥、心血管疾病之間的橋梁, 目前其機(jī)制尚不清楚。因此, 關(guān)注類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸的水平對有效預(yù)防心血管疾病有著十分重要的意義, 且有助于降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群的心血管疾病的發(fā)生率及病死率。

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