1例腦清片中毒者的血液凈化救治及用藥分析

史春山 肖秋生 王莉梅 姚銘 張忠君

腦清片又叫腦寧片，是一種復(fù)合制劑，為氨基比林及咖啡因的復(fù)方制劑，前者為吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，后者為中樞興奮藥。過(guò)量服用腦清片可能引發(fā)腸道、肝臟、腎臟損害等許多不良反應(yīng)，本例試述一例配合血液灌流得以救治的腦清片中毒者的救治過(guò)程及其用藥分析。

1 臨床資料

患者，女，22歲，因情緒不佳口服氨基比林咖啡因片200片20 min入院。患者服藥后無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)頭疼、頭暈、有意識(shí)障礙，無(wú)抽搐。入院后立即給予洗胃等治療。既往:銀屑病病史10余年。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

入院查體:體溫正常，心率106 bpm，呼吸17 bpm，經(jīng)皮血氧飽和度99%，血壓108/60 mm Hg，患者意識(shí)不清，躁動(dòng)。全身皮膚黏膜無(wú)黃染，可見散在不規(guī)則紅疹，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射存在，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，心界不大，心率106次/min，節(jié)律規(guī)整，心音尚有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平軟，無(wú)反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫，雙側(cè)病理反射未引出。

輔助檢查:動(dòng)脈血?dú)馐?PH:6.85，PCO2:30 mm Hg，PO2:111 mm Hg，Lac ＞ 15 mmol/L，HCO3-:5.2 mmol/L，BE-:-28.2 mmol/l。血常規(guī)示:白細(xì)胞18.0×109/L，中性粒細(xì)胞百分比46.8%，血小板計(jì)數(shù)398×109/L。肝功示:總蛋白86.8 g/L，球蛋白 36.0 g/L，直接膽紅素 1.60 μmol/L，間接膽紅素10.10 μmol/L。離子示:鉀離子2.76 mmol/L;凝血及尿常規(guī)未見異常。

結(jié)合入院后肝功、血象異常等，入院后給予患者禁食水、泮托拉唑抑酸、烏司他丁清除炎性介質(zhì)、還原性谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷保護(hù)臟器、維生素C解毒、阿魏酸鈉改善循環(huán)、納洛酮促醒、頭孢替唑抗感染及對(duì)癥支持治療，并積極給予血液凈化((血液灌流+CRRT))治療，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，病情平穩(wěn)。入院第3天，患者體溫達(dá)37.4℃，血象示中性粒細(xì)胞百分比偏高，凝血酶原時(shí)間略有延長(zhǎng)、胸部正位(DR)片示兩肺紋理增強(qiáng)。鑒于患者處于清醒狀態(tài)，故停用烏司他丁、納洛酮、維生素C等，并暫停血液凈化治療，并繼續(xù)行臟器保護(hù)劑抗感染治療。后患者病情趨于平穩(wěn)，轉(zhuǎn)入急診病房繼續(xù)治療。繼續(xù)給予抑酸、預(yù)防感染、保護(hù)臟器及對(duì)癥支持治療。治療中血壓曾偏低，并出現(xiàn)心悸等癥狀，但聽診心律正常，心音有力，故給予保護(hù)心臟藥物二丁酰環(huán)磷腺苷鈣治療;后患者血象恢復(fù)正常，停用抗生素。后與住院8 d后，囑家屬注意精神疏導(dǎo)，在各項(xiàng)檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常后出院。

2 臨床事件分析

因腦清片尚無(wú)特效解毒劑，且血?dú)馐净颊呶⒀h(huán)功能障礙，但未出現(xiàn)休克表現(xiàn)，考慮可能多為內(nèi)皮細(xì)胞損傷代謝障礙所致。

腦清片的成分為氨基比林和咖啡因，其中氨基比林為0.15 g，咖啡因0.04 g，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，并可興奮大腦皮層，消除睡意，減少疲乏，振奮精神，提高腦力和體力活動(dòng)，臨床上用于治療神經(jīng)衰弱癥，還可用于緩解感冒、上呼吸道感染引起的發(fā)熱、頭痛等癥狀。

其中，氨基比林屬于吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥，主要作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，較易引起不良反應(yīng)，由于其半衰期常，宜造成急性蓄積中毒，過(guò)量使用可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，繼而抑制，同時(shí)可引起肝細(xì)胞壞死，粒細(xì)胞減少，呼吸減慢，最后出現(xiàn)心率加快，體溫下降，呼吸循環(huán)衰竭而危及生命。

咖啡因又稱咖啡堿，屬于黃嘌呤類，可抑制磷酸二酯酶，促進(jìn)蛋白磷酸化介導(dǎo)一系列生化及生理反應(yīng)，主要作用是對(duì)大腦皮層選擇性興奮作用，治療劑量?jī)?nèi)使用副作用較小，大劑量可興奮延腦呼吸中樞及血管運(yùn)動(dòng)中樞，使呼吸加深加快，血壓升高;一次過(guò)量服用可引起過(guò)度興奮，肌肉抽搐，陣發(fā)性驚厥，進(jìn)而引起呼吸中樞麻痹，呼吸、心跳驟停而死亡。咖啡因致死量是1.0 g以上，氨基比林的中毒致死量是3.0 g以上，氨基比林致死血藥濃度為80 μg/ml，中毒血藥濃度為15～60 μg/ml，Tmax為 (0.76±0.18)h，而咖啡因的致死血藥濃度和中毒血藥濃度未見明確報(bào)道，但Tmax為(0.81±0.34)h［1］。該患者服用量已遠(yuǎn)超過(guò)致死劑量，該患入院后雖未出現(xiàn)明顯的多臟器衰竭及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但考慮該藥較長(zhǎng)的半衰期，代謝較慢，仍有累積致多臟器損害的可能，此患及早行血液凈化治療以清除體內(nèi)毒物，并糾正和改善患者體液理化狀態(tài)，療效較好，肝功、腎功、離子等生化始終無(wú)明顯異常。針對(duì)其治療方案，可分析如下。

2.1 關(guān)于血液凈化方法的分析 血液凈化救治中毒的適應(yīng)證主要包括血藥濃度達(dá)到或超過(guò)致死量者、無(wú)特異性對(duì)癥解毒藥者、兩種以上藥物、毒物中毒者、病情進(jìn)行性惡化或出現(xiàn)意識(shí)障礙、呼吸抑制、低血壓、低體溫者、機(jī)體對(duì)毒物清除功能障礙如肝、腎功能不全者、血液凈化清除率高于內(nèi)源性清除者、毒物對(duì)內(nèi)環(huán)境有嚴(yán)重影響或有延遲效應(yīng)等。此患服藥已達(dá)到致死劑量，且腦清片無(wú)特效解毒劑，且服用的腦清片為復(fù)方，服用劑量已達(dá)到二者的中毒劑量，故行血液凈化治療非常必要。通常對(duì)于分布容積小、分子量較大、脂溶性、蛋白結(jié)合率高的藥物或毒物中毒，血液灌流是較好的方法，可使機(jī)體內(nèi)的毒物達(dá)不到致死劑量，減少毒物對(duì)組織器官的繼續(xù)損害。血液灌流是利用體外循環(huán)中灌流器中吸附劑的吸附作用清除體內(nèi)的外源性或內(nèi)源性物質(zhì)、藥物，以達(dá)到血液凈化目的的一種血液凈化技術(shù)與方法，是目前治療藥物中毒為其主要臨床應(yīng)用，一般6～8 h內(nèi)為最佳治療時(shí)機(jī)，它的適應(yīng)證主要包括毒物水平達(dá)到或超過(guò)致死水平或劑量，或雖未達(dá)到，但估計(jì)毒物會(huì)被繼續(xù)吸收、藥物或毒物分子結(jié)構(gòu)中有親脂性基團(tuán)或帶有多芳香環(huán)或有較長(zhǎng)的烷基碳鏈者、藥物及其代謝產(chǎn)物與蛋白結(jié)合力高且在體內(nèi)不易解毒、排泄、能夠產(chǎn)生代謝障礙或延遲效應(yīng)的藥物或毒物、嚴(yán)重的中毒癥狀伴多種生命體征不穩(wěn)定者等。其局限性主要包括血液灌流2～3 h后灌流器已趨于飽和，不能因?yàn)闀r(shí)間的增加而使療效提高，但可根據(jù)患者血藥濃度的改變來(lái)確定是否需要繼續(xù)做血液灌流。且灌流治療本身只能清除毒物，不能直接消除毒物導(dǎo)致的病理生理變化，所以應(yīng)同時(shí)應(yīng)用其他相應(yīng)的藥物治療，以改善病理生理過(guò)程，會(huì)增高治療的有效性?，F(xiàn)氨基比林的咖啡因較符合上述特點(diǎn)，且輔之以連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)治療方式的具有強(qiáng)大血液凈化功能的連續(xù)性腎臟替代治療，可起到積極的調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡的作用，從而為機(jī)體的自身修復(fù)提供足夠的時(shí)間。但在出現(xiàn)嚴(yán)重凝血功能障礙、嚴(yán)重的或從性出血特別是顱內(nèi)出血時(shí)，CRRT宜慎用。同時(shí)需要指出的是HP+CRRT在涉及炎性介質(zhì)等“第二次打擊”時(shí)效果顯著，當(dāng)然治療頻率可根據(jù)血藥濃度計(jì)相關(guān)臨床體征加以綜合的判定。

2.2 用藥分析 患者的藥物治療方面，主要從臟器保護(hù)、改善循環(huán)、抑酸、預(yù)防感染、保護(hù)心肌等方面入手，其中，臟器保護(hù)方面主要應(yīng)用了烏司他丁、還原性谷胱甘肽、維生素C、復(fù)方甘草酸苷、肌氨肽苷、復(fù)合輔酶等。

其中，烏司他丁為人尿中分離的一種糖蛋白，屬于蛋白酶抑制劑，具有抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性的作用，同時(shí)尚有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子產(chǎn)生、有效降低循環(huán)中TNF-a及IL-6等炎性介質(zhì)的水平等作用［2］，故常用于急性循環(huán)衰竭的搶救治療中。常用量為10萬(wàn)U，但可能考慮病情危重，此患應(yīng)用劑量為30萬(wàn)U，每8 h一次。

還原性谷胱甘肽是自然界廣泛存在的含有巰基的三肽，主要存在于細(xì)胞之中，在多種細(xì)胞生化功能中起作用，還原型谷胱甘肽是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖的脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，它能激活體內(nèi)的巰基酶，促進(jìn)碳水化合物、蛋白質(zhì)及脂肪的代謝，還可通過(guò)巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，促進(jìn)易代謝的低毒性化合物的形成，因此對(duì)部分外源性毒物有減毒的作用?？捎糜诜呕熁颊?、低氧血癥、肝臟疾病、有機(jī)磷、胺基及硝基化合物中毒的輔助治療，尚可用于解如抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥、精神神經(jīng)科藥物、抗抑郁藥、撲熱息痛等的毒性。本例用量為1.8 g，1次/d。

此外，多用于腦保護(hù)的肌氨肽苷系從健康家兔肌肉和心肌提取的多肽、氨基酸、核苷及核苷酸類成分的藥物，可用于腦部及心肌的保護(hù)，對(duì)心血管系統(tǒng)疾病有改善血液循環(huán)障礙、降低血管阻力、增加心肌利用氧等作用，能促進(jìn)造血系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)，白細(xì)胞數(shù)量增多，同時(shí)具有增加血管彈性、防止血管硬化等作用。此藥用量為20 ml，1次/d。

改善循環(huán)的阿魏酸鈉為非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，可拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮，升壓及血管平滑肌細(xì)胞增殖;增加NO的合成，松弛血管平滑肌;抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)特征，也可抑制膽固醇合成，降低血脂、清除自由基，防止脂質(zhì)過(guò)氧化損傷;影響補(bǔ)體，增加免疫機(jī)能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。臨床常用于動(dòng)脈硬化、冠心病、腦血管病、腎小球疾病、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細(xì)胞和血小板減少，也可用于頭痛、血管性頭痛的治療。

復(fù)合輔酶為輔酶A、輔酶I、還原性谷胱甘肽等生物活性物質(zhì)，其活性成分來(lái)源于酵母，上述個(gè)成分多是事參與人體內(nèi)乙酰化反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)、轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)和能量代謝的重要酶的輔酶，對(duì)體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)及能量代謝起著重要作用，在糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂肪酸B氧化、肝糖原的合成與分解、乙酰膽堿合成、組織呼吸、能量轉(zhuǎn)移、保肝解毒、抗放射(輻射)作用得等方面，均密切相關(guān)。這些酶互相補(bǔ)充和協(xié)調(diào)，共同調(diào)控和保證機(jī)體代謝全過(guò)程的順利進(jìn)行，維持或回復(fù)細(xì)胞的正常功能。臨床用于急慢性感言，原發(fā)性血小板減少性紫癜，放化療所引起的白細(xì)胞和血小板降低、對(duì)冠狀動(dòng)脈硬化、慢性動(dòng)脈炎、心肌梗死、腎功能不全引起的少尿、尿毒癥等有一定的輔助治療作用。

此外患者出現(xiàn)血象白細(xì)胞有所升高，之后的病程中，中性粒細(xì)胞百分比也較高，考慮存在感染因素，但也不排除洗胃過(guò)程中所致的感染及血象因感染應(yīng)激性升高的可能，故給予一代頭孢-頭孢替唑行抗感染治療，并于血象無(wú)明顯異常后停用。

3 討論

腦清片中毒的預(yù)后與服藥劑量、就診時(shí)間、及時(shí)有效的急救措施密切相關(guān)。對(duì)于救治方面的影響因素主要包括主觀角度:醫(yī)護(hù)人員對(duì)疾病判斷是否全面、對(duì)藥物的毒副作用是否充分估計(jì)，宜考慮若患者長(zhǎng)期服用此藥，是否體內(nèi)可能存有蓄積等。客觀角度:患者是否為空腹服藥，其服藥的狀態(tài)決定了藥物在體內(nèi)的吸收情況和病情的進(jìn)展快慢;此外患者可能長(zhǎng)期服用此藥，未引起家屬的重視，院外催吐不徹底，從而可能延誤了病情［3，4］。

本例治療中，氨基比林和咖啡因本身的溶解性和分子量決定了其在服用達(dá)到致死量時(shí)，可采用血液灌流和CRRT治療的合理性，治療2-3次可清除血液中的毒物。但中毒的預(yù)后與服藥物/毒物的劑量、就診時(shí)間、及時(shí)有效的急救措施密切相關(guān)。宜在6 h內(nèi)采取積極有效的救治措施并在評(píng)估病情時(shí)考慮長(zhǎng)期服用可能的蓄積和藥物在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。

［1］姚文，王曉波，李忠亮，等.氨基比林咖啡因片人體生物等效性研究.中國(guó)新藥雜志，2009，18(7):632-634.

［2］何俊峰，山峰，劉淑紅.烏司他丁對(duì)膿毒癥的治療作用.中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8(28):89-90.

［3］西桂杰.血液灌流成功救治腦清片中毒致呼吸、心跳驟停1例.中國(guó)血液凈化，2008，7(6):347.

［4］劉璐，陶水興，趙久陽(yáng).血液凈化成功救治腦清片中毒1例分析.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2010，10(19):4780.