重組人P53腺病毒注射液局部注射聯(lián)合治療宮頸癌的療效觀察

錢葉強

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，治療手段主要包括手術(shù)、放療及綜合治療。放療是不能手術(shù)的中晚期宮頸癌的有效治療方法，但單純放療難以完全消除較大腫塊，有必要研究新的治療方法聯(lián)合放療以提高宮頸癌局部控制率。作者采用重組人P53腺病毒注射液局部注射聯(lián)合放療治療局部晚期宮頸癌，研究此方案的有效性及不良反應(yīng)。現(xiàn)將完成治療的40例治療結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇(安醫(yī)大一附院放療科)2011年6月至2012年6月初治的共40例宮頸癌患者，所有患者均經(jīng)活檢病理證實，無嚴重合并癥、注射P53腺病毒及放療禁忌證。分為2組，其中單純放療組(A組)20例，年齡38～75歲，平均56.5歲，臨床分期IIA 3例，IIB 8例，IIIA 7例，IIIB 2例，病理類型鱗癌19例，腺癌1例。P53腺病毒聯(lián)合放療組(B組)20例，年齡35～73歲，平均55.5歲，臨床分期IIA 2例，IIB期8例，IIIA 7例，IIIB 3例，病理類型全部為鱗癌。所有患者血常規(guī)、肝腎功能基本正常，KPS評分＞60分，預(yù)期生存期＞6個月，兩組一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

1.2 藥物與治療方法 藥物:重組人P53腺病毒注射液由深圳市賽百諾基因有限公司生產(chǎn)，主要成分為一種下攜帶P53 cDNA的復(fù)制缺陷型腺病毒(rAD-P53)，批準(zhǔn)文號“國藥準(zhǔn)字S20040004”，規(guī)格每支1 ×1012vp/ml，-20℃ 保存，室溫融化后使用。

放療使用瓦里安23EX直線加速器，采用6 mV-X線外照射結(jié)合銥-192腔內(nèi)治療，體外照射一周5次，每次2 gY，總劑量50 gY/25次/5周，普通放療全盆腔照射30 gY/15次后前后野分別用4×10 cm鉛塊中間遮擋繼續(xù)照射，外放療停照期間行后裝治療，每周1次，每次6 gY，6次為一個療程。P53腺病毒聯(lián)合放療，采用P53腺病毒1～2支，室溫下溶解后用1 ml生理鹽水稀釋，采用多點注射腫瘤，每例患者根據(jù)腫瘤消退情況使用4～6次，注射P53腺病毒當(dāng)天不行外放療及腔內(nèi)放療。

1.3 療效及評價 治療完成后3個月，檢查CT斷層掃描或MR斷層掃描，測量腫瘤長徑，參照2009年實體瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation critrria in solid tumors，RECIST)評定療效［1］分為完全緩解(complete remission，CR):全部病灶完全消失并維持4周;部分緩解(partial remission，PR):病灶長徑總和變化縮小≥30%并維持4周;穩(wěn)定(stable disease，SD):縮小未達PR或增加未到疾病進展(progressive disease，PD):病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶，以CR+PR合計為有效率(response rate，RR)，以CR+PR+SD為疾病控制率(disease control rate DCR)。

生活質(zhì)量(quanlity of life，QQL)采用KPS評分，KPS主要評價患者身體狀況，具體分為100分(正常，無癥狀及體征)，90分(能進行正?；顒?，有輕微癥狀及體征)，80分(勉強可進行正常活動，有一定癥狀及體征)，70分(生活可自理，但不能維持正常生活工作)，60分(生活大部分不能自理，需要別人幫助)，50分(常需要人照顧)，40分(生活不能自理。需要特別照顧及幫助)，30分(生活嚴重不能自理)，20分(病重，需要住院和積極的支持治療)，10分(危重，臨近死亡)，0分(死亡)。治療前后增加≥10分為改善，減少≥10分為下降［2］。

放射損傷按照RTOG急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)分級［3］

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)據(jù)資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 所有患者均3個月后隨訪成功，單純放療組(A 組)CR 6例，PR 10例，SD 4例，PD 0例，(CR+PR，RR)有效率80%，(CR+PR+SD，DCR)疾病控制率95%，P53腺病毒聯(lián)合放療組(B組)CR 10例，PR 9例，SD 1例，PD 0例，(CR+PR)有效率95%，(CR+PR+SD)疾病控制率100%，其中B組有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.23，P＜0.05)，B組疾病控制率與A組疾病控制率相同，無一例進展。生活質(zhì)量(KPS評分)A組15例提高＞10分，4例無改變，1例下降＞10分，B組 16例提高＞10分，4例無改變，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 毒副作用比較 兩組的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性直腸炎、膀胱炎，發(fā)熱的發(fā)生率B組明顯高于A組，但都為低熱，體溫自行能恢復(fù)正常，不影響治療過程。見表1。

3 討論

宮頸癌的愈后與臨床分期、腫塊大小、細胞學(xué)類型、分化層度、血管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)［4］。多數(shù)宮頸癌診斷時已為中晚期，失去手術(shù)機會，特別是局部大腫塊者，對單純放療療效差，局部復(fù)發(fā)率高。提高放療劑量不但放療副反應(yīng)明顯增加，療效也難以提高。放化聯(lián)合治療能提高一部分患者療效，但毒副反應(yīng)大，體質(zhì)差者難以完成治療療程。所以尋找能夠提高放療療效但不增加放療副反應(yīng)的治療方法是擺在放療醫(yī)師面前的一個難題。

宮頸癌和其他惡性腫瘤一樣，是一種基因突變的疾病，而基因治療正是針對腫瘤發(fā)生的根源。P53腺病毒基因?qū)⒁吧蚉53轉(zhuǎn)移到腫瘤細胞內(nèi)，由其表達P53蛋白，而P53蛋白再經(jīng)過一系列復(fù)雜的機制誘導(dǎo)腫瘤細胞停止生長和發(fā)生調(diào)忘［5］。具體的作用和機制可能包括:①使癌細胞周期停滯和促進腫瘤細胞凋亡［6］。②野生P53基因進入腫瘤細胞內(nèi)能加強放療的療效［7］。能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial groth factor，VEGF)和藥物多抗性基因表達，刺激機體產(chǎn)生腫瘤免疫效應(yīng)，局部注射P53腺病毒后腫瘤局部聚集大量免疫細胞。［8］

已有相關(guān)臨床研究證明P53腺病毒基因聯(lián)合放療在頭頸部腫瘤中具有一定的療效。張珊文等［9］采用瘤內(nèi)局部注射P53腺病毒聯(lián)合放療治療頭頸部鱗癌患者(其中69%病例為III、IV期，85%為鼻咽癌，結(jié)果腫瘤CR 64%，是單純放療CR的3.4倍，(P≤0.05)。王教成等［10］報道重組人P53腺病毒聯(lián)合放療治療鼻咽癌16例，治療組緩解率87.5%，明顯高于對照組37.5%。以上研究結(jié)果表明，P53腺病毒聯(lián)合放療明顯提高單純放療的有效率。

P53腺病毒局部注射主要副反應(yīng)是發(fā)熱，但不增加放療副反應(yīng)，也不影響放療療程，本研究結(jié)果表明，P53腺病毒共發(fā)生發(fā)熱8例，發(fā)生率是40%，與文獻報道相近。［11］

由于病例數(shù)較少，本研究未對P53腺病毒的藥代動力學(xué)、分子及基因?qū)用嫔系难芯?，但初步結(jié)果表明P53腺病毒聯(lián)合放療治療宮頸癌能夠提高療效，不增加放療的副反應(yīng)，值得臨床進一步研究。

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［9］ 張珊文，肖紹文，劉長清，等.重組人P53腺病毒注射液聯(lián)合放射治療頭頸部癌的Ⅱ期臨床試驗．中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，83(23):2023-2028．

［10］ 王教成，王凡，等．重組人P53腺病毒聯(lián)合放療治療鼻咽癌臨床觀察．安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，45(2):235-237．

［11］ 王東，楊志祥，等．重組人P53腺病毒聯(lián)合放療治療晚期惡性腫瘤臨床觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志，2008，13(2):896-900．