糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制及研究新進(jìn)展

楊 儉

糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制及研究新進(jìn)展

楊 儉

糖尿病周圍神經(jīng)變（DPN）是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一[1]，臨床上表現(xiàn)為自發(fā)疼痛、痛覺過敏、異常疼痛以及感覺異常等。許多患者為此遭受著巨大的痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。本文從其周圍神經(jīng)疼痛機(jī)制、診斷及治療等方面探討，為患者診治提供參考。

糖尿病周圍神經(jīng)病變；疼痛；機(jī)制；治療

1 DPN病變機(jī)制

根據(jù)不同的研究標(biāo)準(zhǔn)，DPN發(fā)病率在3%到20%不等[2]。DPNP導(dǎo)致慢性、進(jìn)行性疼痛嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。DPN神經(jīng)疼痛主要的理論機(jī)制有：神經(jīng)電生理變化、神經(jīng)髓鞘脫失及營養(yǎng)因子缺乏，氧化應(yīng)激損傷，長期高血糖均可致慢性疼痛。

1.1 神經(jīng)電生理變化某研究推測糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛機(jī)制與神經(jīng)電生理變化有關(guān)：當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受損后，可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高，可能的原因是持續(xù)性高血糖活化了細(xì)胞的多元醇代謝途徑，通過醛糖還原酶使細(xì)胞內(nèi)山梨醇和果糖水平增高，激活二酯酰甘油-蛋白激酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，二酯酰甘油能引起蛋白激酶活化和膜轉(zhuǎn)位，使蛋白激酶C活化和膜轉(zhuǎn)位，使Na+等多種膜通道或受體磷酸化[3]，從而增加通道電流密度，是誘發(fā)神經(jīng)元興奮性增高分子基礎(chǔ)。

1.2 氧化應(yīng)激損傷氧化應(yīng)激現(xiàn)已被認(rèn)為是包括神經(jīng)病變在內(nèi)的糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)展的關(guān)鍵因素[4]。氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激體內(nèi)產(chǎn)生高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基產(chǎn)生過多，超出機(jī)體對氧化物的清除能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，過多是氧化物在體內(nèi)積聚，就會產(chǎn)生氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致組織損傷。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與機(jī)體氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)[5]。因氧化應(yīng)激反應(yīng)可造成機(jī)體細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA的損傷，損傷后的產(chǎn)物主要有8-羥基脫氧鳥苷酸，8-iso前列腺素2α等，這些產(chǎn)物可以作為反應(yīng)氧自由基水平或者氧化應(yīng)激的標(biāo)記物[6]，故通過檢測糖尿病患者8-羥基脫氧鳥苷酸的含量，可以間接了解機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激的水平。機(jī)體在高糖狀態(tài)下，使非酶糖基化作用加強(qiáng)，其作用產(chǎn)物糖胺自身氧化產(chǎn)生氧自由基，引起氧化應(yīng)激，通過多途徑、多環(huán)節(jié)誘發(fā)進(jìn)行性的細(xì)胞功能障礙，造成代謝和血管紊亂，使神經(jīng)功能受損和神經(jīng)營養(yǎng)支持喪失，從而導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生。如葡萄糖分解代謝增加，蛋白質(zhì)非酶糖化作用增加多元醇旁路激活等，某動物研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可以使神經(jīng)營養(yǎng)因子水平減少64%，并可產(chǎn)生8羥-2-去氧鳥嘌呤，使DNA受損，而此與坐骨神經(jīng)中Na+-K+依賴式ATP酶的活性降低有關(guān)[7]，導(dǎo)致神經(jīng)功能及結(jié)構(gòu)異常。

1.3 機(jī)體免疫代謝紊亂糖尿病的長期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致一系列代謝紊亂，干擾了神經(jīng)組織的能量代謝，使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。主要包括：①多元醇途徑的激活。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為長期高血糖可使雪旺氏細(xì)胞內(nèi)的醛糖還原酶增加，造成神經(jīng)纖維組織內(nèi)山梨醇和果糖堆積，Na+-K+-ATP酶活性降低，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，最后導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性、壞死，并引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。②N型鈣通道異常。有研究指出高血糖可持續(xù)激活N型鈣通道，使鈣離子進(jìn)入突觸前神經(jīng)末梢，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并通過鈣離子依賴性的突觸泡的融合，使突觸介導(dǎo)疼痛信號通路的N-己基順丁烯二酰亞胺敏感因子附著蛋白受體樣蛋白合成增加，發(fā)生頑固性疼痛，隨著鈣泵逐漸衰竭，神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，傳導(dǎo)速度降低[8]。③蛋白激酶C途徑激活和糖基化終末產(chǎn)物的形成。血糖升高所致非酶促組織蛋白糖基化終產(chǎn)物，是造成糖尿病全身并發(fā)癥的重要原因，也是神經(jīng)并發(fā)癥的重要因素。蛋白激酶C的活化高血糖環(huán)境下，葡萄糖酵解的中間產(chǎn)物三磷酸甘油醛增多，其酰化后生成二酰甘油，后者可激活PKC，進(jìn)而活化細(xì)胞還原型輔酶I（Ⅱ）氧化酶，誘導(dǎo)ROS的合成[9]。髓鞘蛋白質(zhì)及軸索蛋白糖基化，可影響雪旺細(xì)胞的功能和軸索的結(jié)構(gòu)，破壞神經(jīng)傳導(dǎo)功能。

2 檢查方法

DPN導(dǎo)致慢性、進(jìn)行性疼痛嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，很大程度地影響了患者的生理功能和生活質(zhì)量。如能早期檢測發(fā)現(xiàn)DPN，盡早進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)，減少患者的痛苦，減輕家庭及社會的負(fù)擔(dān)。

2.1 B超常見簡單易于操作的有B超檢測，是一種簡便、有效、可重復(fù)的無創(chuàng)性診斷技術(shù)，可區(qū)分各種下肢動脈疾病并評價其嚴(yán)重程度。通過B超高頻探頭對糖尿病患者的下肢腘動脈、足背動脈進(jìn)行檢測，觀察動脈管壁形態(tài)、血流方向，測量血管內(nèi)徑及血流速度，可以明確有無血管動脈粥樣硬化斑塊，形成血管內(nèi)膜改變，斑塊形成，管腔狹窄，導(dǎo)致下肢動脈供血不足。

2.2 神經(jīng)電生理檢測在所有電生理的檢測方法中，對于糖尿病性神經(jīng)病的檢查，運(yùn)動神經(jīng)（MCV）和感覺神經(jīng)（SCV）的測定最為精確、可靠，因此成為臨床最常用的方法，早期發(fā)現(xiàn)亞臨床型神經(jīng)病變，且敏感性、特殊性和重復(fù)性均較好，可作為獨(dú)立診斷DPN的標(biāo)準(zhǔn)。通過對DPN患者的檢查發(fā)現(xiàn)MCV、SCV均下降，提示神經(jīng)源性損害，說明本病既有脫髓鞘又有軸索損害，其減慢程度反映了損害的嚴(yán)重程度[10]。

3 治療策略

目前臨床上尚缺乏有效的治療方法。最近大量研究證實(shí)DPN與氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化有關(guān)?？寡趸委熖悄虿≈車窠?jīng)病是現(xiàn)階段的熱門研究，以阻斷共病機(jī)制為靶點(diǎn)的藥物是今后的研究方向。

3.1 α-硫辛酸是強(qiáng)抗氧化劑，可以直接清除活性氧自由基，還能夠改善糖尿病大鼠胰腺β細(xì)胞凋亡，改善胰島素分泌功能[11]。Ziegler等對多中心、雙盲、隨機(jī)、平行、安慰劑對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸靜脈滴注治療3周，對DPN的臨床癥狀和神經(jīng)功能缺陷的改善有肯定意義[12]。其機(jī)制主要是通過增加神經(jīng)內(nèi)谷胱甘肽水平，降低脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血量，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞不受AGEs所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。

3.2 依達(dá)拉奉是新型自由基清除劑，具有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化的作用。臨床研究證實(shí)可以降低自由基損傷改善神經(jīng)功能和臨床癥狀，從而為臨床治療DNP提供了一種新的選擇[13]。

3.3 甲鈷胺在合成軸突的結(jié)構(gòu)蛋白和修復(fù)損傷的髓鞘中起重要作用，使軸突受損區(qū)域再生，防止軸突變性，從而修復(fù)損傷的神經(jīng)，緩解麻木和疼痛。傳統(tǒng)治療方法為口服及肌注療法：輕者可口服；重者肌肉注射，兩周或更長為一療程。

3.4 依帕司他是醛糖還原酶特異性抑制劑，通過阻斷多元醇通路而發(fā)揮作用[14]。楊拯等亦通過Meta分析相關(guān)文獻(xiàn)研究提示依帕司他在提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低血黏度等方面效果是明顯的，并有效減輕DPN的各種癥狀，改善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),值得臨床推廣應(yīng)用[15]。

3.5 加巴噴丁加巴噴丁是一種新型抗驚厥藥物，其結(jié)構(gòu)類似于神經(jīng)抑制性遞質(zhì)絡(luò)氨酸，可降低周圍神經(jīng)病的頑固性疼痛，為患者帶來新的希望。

3.6 普瑞巴林普瑞巴林是新型止神經(jīng)痛藥物，在我國多用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。2011年4月11日美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會等三個專業(yè)組織11日聯(lián)合發(fā)布最新治療指南說，多項(xiàng)嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究表，“普瑞巴林”等藥物可以有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)痛，改善患者日常生活。我國最近亦有臨床對照研究觀察42例糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病理性疼痛患者，觀察組應(yīng)用普瑞巴林膠囊聯(lián)合甲鈷胺治療，對照組僅予相同劑量的甲鈷胺，發(fā)現(xiàn)是普瑞巴林聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病理性疼痛效果較好，而且患者有較好的耐受性。

3.7 物理治療溫針能有效提高DPN模型大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度，并且能有效地減輕氧化應(yīng)激對神經(jīng)的損傷程度。

總之，臨床必須加強(qiáng)對糖尿病及其并發(fā)癥的了解，控制好血糖和血脂，預(yù)防其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，盡早發(fā)現(xiàn)并及時治療，減輕患者的痛苦和社會的負(fù)擔(dān)。

[1] SmithRG. Painful diabetic peripheral neuropathy[J]. JAM Projiatr Med Assoc, 2007,97(5)：394-401.

[2] WuSC, WrobelJS, Armstrong DG. Assessing the impact of pharmacologic intervention on the quality of life in diabetic pefipheral lneuropathic pain and fibromyalgia[J]. Pain Med, 2007, 8(2)：33-42.

[3] Vanyouka AG, Jiang Y, Rastogi RL. Ambiet pressure upregulates nitric oxide synthase in a phosphorlated-extracellular regulated kinase and protein kinase c-dependent manner[J]. J Vasc Surg, 2006, 44(5)：1076-1084.

[4] Cameron NE, Cotter MA. Effects of antioxodants on nerve and vascular dysfunction in experimental diabetes[J]. Diabetes Resclin Pract, 1999,45：137-146.

[5] 郭翼華,項(xiàng)嘉亮,黃碧云.氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性研究[J].中國基層醫(yī)藥, 2010,17(17)：2352-2353.

[6] 郭翼華,項(xiàng)嘉亮.8-羥基脫氧鳥苷酸檢測在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的臨床價值[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(5)：100-101.

[7] 王玲,鄭開俊,董德勇.氧化應(yīng)激在實(shí)驗(yàn)性糖尿病神經(jīng)病變中的作用[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志,2008,24(1)：108-111.

[8] Snutch TP. Targeting chronic and neuropathic pain： The N-type calcium channel comes of age[J]. NeuroRX, 2005(2)：662-670.

[9] Tsubouchi H, Inoguchi T, Inuo M. Sulfonylurea as well as elevated glucose levels stimulate reactive oxygen species production in the pancreatic beta-cell line, MIN6-a role of NAD(P)H oxidase in beta-cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005,326(1)：60-65.

[10] 陸勤,金嘉翔,李威.糖尿病性周圍神經(jīng)病的臨床與電生理改變[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2006,3(1)：25-30.

[11] 牛力,趙湜,毛紅.α-硫辛酸對糖尿病大鼠胰腺β細(xì)胞凋亡的影響[J].鄖陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2009,28(5)：441-443.

[12] Ziegler D, Nowak H, Rempler P. Treatment of aymptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant lipoic-acid[J]. 2004,21：114-121.

[13] 周昊,丁新生,黃紅莉.依達(dá)拉奉對糖尿病周圍神經(jīng)病變氧化應(yīng)激和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2012,14(1)：11-13.

[

14] 鄭琪蓉,蘇青.依帕司他的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國新藥與臨床雜志,2006,25(11)：876-884.

[15] 楊拯,王燕,張曉.依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2011,40(8)：739-743.

R-1

A

1673-5846(2013)06-0494-03

廣西南寧紅十字會醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西南寧 530000