經(jīng)前期綜合征中樞發(fā)病機(jī)制研究概況※

高冬梅

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250355）

經(jīng)前期綜合征中樞發(fā)病機(jī)制研究概況※

高冬梅

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250355）

到目前為止，經(jīng)前期綜合征（PMS）中樞發(fā)病機(jī)制尚未能確切地闡明，已有研究成果為揭示PMS及其重癥經(jīng)前煩躁不安中樞發(fā)病機(jī)制提供強(qiáng)有力的信息支持。

經(jīng)前期綜合征；中樞機(jī)制；激素；單胺類神經(jīng)遞質(zhì)；受體

經(jīng)前期綜合征（Premenstrual Syndrome，PMS）中樞發(fā)病機(jī)制涉及精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，到目前為止尚未能確切地闡明中樞機(jī)制，因此對(duì)情志為主PMS的防治也為未取得突破性進(jìn)展。然而已有一些研究成果已使人們看到破解精神、情志活動(dòng)奧秘的曙光，這為揭示PMS及其重癥經(jīng)前煩躁不安（Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD）中樞發(fā)病機(jī)制提供強(qiáng)有力的信息支持。本文從參與PMS中樞發(fā)病機(jī)制有關(guān)受體基因角度檢索文獻(xiàn)對(duì)PMS發(fā)病中樞機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 PMS與中樞內(nèi)5-HT受體基因的關(guān)系

1.1 PMS與中樞內(nèi)5-HT1A受體的關(guān)系目前研究較為前沿的是Dirk Van Oekelen［1］通過對(duì)5-HT受體、及其與之相偶聯(lián)的G蛋白研究認(rèn)為，推測(cè)PMS的產(chǎn)生可能與5-HT受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常以及由此引起的神經(jīng)內(nèi)分泌功能功能紊亂有關(guān)。J.Melke［2］論述了5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性、啟動(dòng)子和受體豐度與經(jīng)前期煩躁易怒的關(guān)系。5-HT1A受體在精神疾病方面研究較多，發(fā)現(xiàn)其抑郁癥、焦慮癥、雙向情感精神障礙、精神分裂癥等有關(guān)，這些疾病大多均存在不同程度的情志改變。臨床試驗(yàn)研究表明，精神病患者腦前額葉皮層中5-HT1A受體密度增加［3］。Lopez-Figueroa AL等人［24］采用原位雜交技術(shù)觀察了抑郁癥、雙相情感精神障礙與精神分裂癥受試者腦中海馬和前額葉皮層5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A受體mRNA表達(dá)，結(jié)果表明在前額葉皮層中抑郁癥者5-HT1AmRNA與雙相情感精神障礙者5-HT2A mRNA水平均顯著降低；在海馬區(qū)，抑郁癥者5-HT1A mRNA水平降低，雙向情感精神障礙者與精神分裂癥者5-HT1BmRNA升高，5-HT2A mRNA水平顯著降低。以上情緒失調(diào)與精神分裂癥者腦中不同部位5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A受體mRNA表達(dá)變化，為5-HT系統(tǒng)與精神病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的假說，提供了依據(jù)。Popova NK等［25］研究5-HT1A受體與大鼠攻擊行為的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，攻擊性強(qiáng)的大鼠在前腦皮層、下丘腦、杏仁核5-HT1A受體密度較低，而且其中腦部位5-HT1A受體mRNA表達(dá)較低。說明大鼠攻擊行為與5-HT1A受體有相關(guān)性。Cleare AJ等［4］采用正電子放射X線斷層掃描技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)慢性疲勞綜合征患者腦中5-HT1A受體親和力降低。此外，國內(nèi)對(duì)于急、慢性應(yīng)激抑郁癥大鼠模型有一定研究，結(jié)果表明，急、慢性應(yīng)激抑郁癥大鼠腦皮層中5-HT1A受體數(shù)量、結(jié)合活性及其mRNA表達(dá)降低［5-6］，四逆散活性成分能夠增加慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥模型大鼠大腦皮層5-HT1A受體mRNA表達(dá)，緩解其抑郁癥狀［7］，從藥物反證角度說明5-HT1A受體與抑郁癥有關(guān)。中樞內(nèi)5-HT1A受體與情緒、攻擊行為關(guān)系密切，此為5-HT1A受體與PMS中樞發(fā)病機(jī)制關(guān)系提供理論依據(jù)。

1.2 PMS與中樞內(nèi)5-HT2A受體的關(guān)系Gonda X等［8］調(diào)查發(fā)現(xiàn)PMS患者心理和生理變化都與5-HT系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)。在月經(jīng)周期不同時(shí)相，5-HT系統(tǒng)某些指標(biāo)呈現(xiàn)不同變化，其變化與血漿中類固醇激素濃度有關(guān)。雌激素濃度升高伴隨出現(xiàn)中樞5-HT2A受體表達(dá)上調(diào)，5-HT2A受體與情緒、情感、認(rèn)知和神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)。因此，5-HT與PMS的抑郁、焦慮、攻擊等癥狀及其治療有關(guān)。王廣劍、江開達(dá)等［9-10］采用AmP-RFLP方法，檢測(cè)分裂樣精神病患者和對(duì)照組的5-HT2A受體基因頻率分布，結(jié)果示，5-HT2A受體基因多態(tài)性與女性分裂樣精神病及有精神病家族史的分裂樣精神病患者密切相關(guān)，A1等位基因可能是分裂樣精神病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)基因之一。任新國等［11］用同位素配基結(jié)合技術(shù)測(cè)定了雙相情感性和分裂情感性精神病患者血小板5-HT2A受體結(jié)合力。結(jié)果提示患者血小板5-HT2A受體結(jié)合力增高與有自殺企圖或自殺行為等癥狀有關(guān)。鋰鹽治療效應(yīng)可能與增加5-HT能神經(jīng)功能有關(guān)。曹莉萍［12］通過研究認(rèn)為自殺行為與5-HT2A受體有關(guān)。吳懷安［13］5-HT2A受體基因?qū)B(tài)性與情感障礙之間關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者之間沒有關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，5-HT2A受體與情感、情緒有密切關(guān)系，是研究與情緒有關(guān)疾病的關(guān)鍵受體基因，同時(shí)也是國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。

2 PMS與中樞內(nèi)GABA-A受體的關(guān)系 Stell BM等［14］

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)活性類固醇周期性波動(dòng)，通過調(diào)節(jié)GABAARδ亞基，增加中樞神經(jīng)元緊張抑制性電導(dǎo)，從而降低神經(jīng)興奮性，而產(chǎn)生PMS臨床癥狀。Gulinello M等［13］研究發(fā)現(xiàn)在P撤退引起的經(jīng)前期焦慮大鼠模型中海馬α4βγGABA（A）-R增加。Backstrom T等［16］研究發(fā)現(xiàn)3α-OH-5α／β-孕烷（GABA類固醇）對(duì)GABA-A受體有調(diào)節(jié)作用。一些月經(jīng)周期相關(guān)病證的形成，可能與內(nèi)源性GABA的3種作用機(jī)制有關(guān)：（a）直接作用，（b）耐受效應(yīng)，（c）撤退反應(yīng)。如：GABA的直接作用可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、學(xué)習(xí)和記憶衰退、反應(yīng)遲鈍、食欲增加、緊張易怒、抑郁等PMDD癥狀，持續(xù)與GABA接觸，可以產(chǎn)生耐受性，PMDD患者對(duì)GABA-A調(diào)節(jié)物質(zhì)敏感性降低。GABA-A受體系統(tǒng)故障可以產(chǎn)生對(duì)壓力敏感、注意力不集中、沖動(dòng)、煩躁易怒、焦慮、抑郁等癥狀。撤退反應(yīng)則表現(xiàn)為GABA撤退后在月經(jīng)期出現(xiàn)癲癇。Clarkson Ave等［17］報(bào)道少劑量酒精（1-3mM）通過GABA-A受體可增加門控式CL-通道的通透量，亦發(fā)現(xiàn)酒精（1-3mM）可增加PMS大鼠模型門控式CL-通道的通透量，同時(shí)少劑量酒精可緩減PMS焦慮、攻擊行為。Epperson CN等［18］采用連續(xù)質(zhì)子磁共振分光檢測(cè)法檢測(cè)正常對(duì)照及PMDD患者月經(jīng)周期不同時(shí)相枕葉大腦皮質(zhì)GABAA濃度，并在同一天取血檢測(cè)激素及神經(jīng)類固醇水平。結(jié)果顯示，卵泡期PMDD患者大腦皮質(zhì)GABAA水平顯著低于正常組。正常對(duì)照月經(jīng)周期GABAA水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，而PMDD患者GABAA水平從卵泡期到黃體中期和晚期增加。GABA與激素（雌二醇、孕酮、別孕烷醇酮）的相關(guān)性兩組呈現(xiàn)明顯差異。結(jié)果顯示正常對(duì)照和PMDD患者大腦皮質(zhì)GABA水平均受月經(jīng)周期調(diào)節(jié)，大腦皮質(zhì)GABA神經(jīng)元功能和神經(jīng)活性類固醇調(diào)節(jié)紊亂可能是PMDD發(fā)生的病理機(jī)制。提示，PMDD與GABA及其A受體水平有關(guān)。

3 PMS與中樞內(nèi)DA受體的關(guān)系

Loftstrom A等［19］用藥物干預(yù)方法研究多巴胺受體和去甲腎上腺素在誘導(dǎo)PMS未成年雌性大鼠排卵機(jī)制中的作用，結(jié)果顯示在PMS未成年雌性大鼠排卵機(jī)制中存在巴胺受體和去甲腎上腺素機(jī)制調(diào)節(jié)。許多DA受體激動(dòng)劑例如阿樸嗎啡等降低大鼠體溫能阻止未成年雌性大鼠排卵來治療PMS［20］。Wuttke W等［21］研究發(fā)現(xiàn)中樞多巴胺能系統(tǒng)與PMS乳房痛及其他癥狀有關(guān)。Martignoni E等［22］研究帕金森病在男女兩型患者之間的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)和PMS發(fā)生與中樞內(nèi)DA系統(tǒng)有關(guān)?？梢姡篋A受體與PMS中樞發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

4 PMS與中樞內(nèi)Adr及其受體關(guān)系

Halbreich U［23］等報(bào)道經(jīng)前煩躁的婦女血小板中的α2-Adr受體增加，尤其在黃體晚期增高較明顯。表明：α2-Adr受體與PMS有密切關(guān)系。FioronIL等［24］發(fā)現(xiàn)月經(jīng)偏頭疼（PMS兼證）患者有神經(jīng)內(nèi)分泌軸改變，并發(fā)現(xiàn)腎上腺素系統(tǒng)影響患者月經(jīng)偏頭疼。

5 PMS與中樞β-內(nèi)啡肽的關(guān)系

Kuhl H［25］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)前期綜合征患者在月經(jīng)前及月經(jīng)期間出現(xiàn)的軀體癥狀（背痛、腹痛、乳房痛等）隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)β-內(nèi)啡肽的降低而好轉(zhuǎn)，說明β-內(nèi)啡肽與PMS有關(guān)。Straneva PA等［26］通過研究PMDD患者疼痛敏感性和疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性阿片肽異?？赡苁荘MDD發(fā)病機(jī)制之一。

6 PMS與中樞甾體激素（神經(jīng)類固醇）受體的關(guān)系

資料顯示腦是甾體激素的重要靶器官，ER、PR分布廣泛，腦內(nèi)ER、PGR與激素的分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的合成及釋放、情緒、性行為等有密切關(guān)系［27］。許多敏感體弱的婦女伴隨著雌激素在月經(jīng)周期中的波動(dòng)出現(xiàn)了諸如煩躁易怒、情緒劇烈波動(dòng)、極度抑郁或焦慮等經(jīng)前癥狀。嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，雌二醇主要通過雌二醇受體β（ERβ）實(shí)現(xiàn)抗焦慮機(jī)理的觀點(diǎn)一致［28］。Robichaud M［28］等已經(jīng)證明非人類的靈長(zhǎng)類的5-HT神經(jīng)元中含雌二醇受體β、孕酮受體，該神經(jīng)元中的這些受體是卵巢激素反饋調(diào)節(jié)基因表達(dá)的靶位。所有被5-HT激活的神經(jīng)功能的改變都受上述靶系統(tǒng)的管理，5-HT接合類固醇激素在神經(jīng)中樞中傳遞著信息。Lagrange，A［29］等報(bào)道在應(yīng)激狀態(tài)下，PR和ER呈相反作用調(diào)節(jié)。

綜上研究均為中樞甾體激素（神經(jīng)類固醇）受體與PMS發(fā)病機(jī)制提供直接或間接的理論支持。

7 PMS與激素的關(guān)系

Maayana［30］證明E2通過減少P和5a-還原酶的基因表達(dá)而抑制3α-5α-THP等神經(jīng)類固醇的合成，從而推測(cè)經(jīng)前期P水平的波動(dòng)影響神經(jīng)類固醇的合成，進(jìn)而影響Cl-電導(dǎo)，是PMDD的機(jī)制。Maayan R等［31］認(rèn)為雌二醇（E2）和孕酮（P）水平變化對(duì)婦女的精神狀況有顯著調(diào)節(jié)作用。對(duì)離體神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和在體小鼠腦細(xì)胞二氫孕酮（DHP）、四氫孕酮（THP）和5α還原酶進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)E2通過降低5α還原酶活性引起神經(jīng)類固醇降低。研究者認(rèn)為懷孕期間E2較高，削弱了中樞內(nèi)P轉(zhuǎn)化為THP的能力，E2／P的比例高低能調(diào)節(jié)THP的鎮(zhèn)靜作用。這一反應(yīng)過程可以認(rèn)為是PMS等與雌激素水平變化有關(guān)疾病發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制。Bernardi F等［32］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孕酮代謝產(chǎn)物孕烷醇酮可以調(diào)節(jié)急、慢性壓力、焦慮、抑郁、攻擊性、睡眠、記憶、疼痛及飲食等行為表現(xiàn)，他們還觀察到抑郁癥、經(jīng)前煩躁不安患者別孕烷醇酮分泌和代謝失調(diào)，故認(rèn)為別孕烷醇酮與抑郁癥、經(jīng)前煩躁不安等疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有關(guān)。Toriizuka K等［33］研究認(rèn)為婦女在雌二醇、孕酮水平相對(duì)較低時(shí)，如經(jīng)前期綜合征、經(jīng)前煩躁不安及絕經(jīng)期等，較平時(shí)更加焦慮。雖然確切的機(jī)制尚不明確，但可能與調(diào)節(jié)情緒的卵巢激素水平下降有關(guān)。卵巢激素作用于特定腦區(qū)而且可以作為抗焦慮藥物。某些孕酮代謝物通過調(diào)節(jié)GABAA受體發(fā)揮抗焦慮作用。雌激素還可以通過調(diào)節(jié)腦中興奮性氨基酸起到改善記憶的作用。因此，性激素是維持與調(diào)節(jié)婦女焦慮、情緒、記憶及認(rèn)知行為的邊緣系統(tǒng)和前腦功能的重要物質(zhì)。

8 PMS與激素、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及受體相互作用的關(guān)系

Labrum AH［34］認(rèn)為PMS發(fā)病與雌激素、孕酮、泌乳素異常分泌有關(guān)，他們對(duì)PMS患者所做的病因?qū)W調(diào)查顯示共同的發(fā)病原因是腦內(nèi)5-HT、γ-氨基丁酸（GABA）水平和相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌異常，雌激素異常是對(duì)5-HT、GABA等，尤其是5-HT異常波動(dòng)的反饋。Rojansky N等［35］認(rèn)為性激素通過與調(diào)節(jié)中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)相互作用而與經(jīng)前期綜合征病理生理機(jī)制有關(guān)。他們認(rèn)為與情感失調(diào)密切相關(guān)的對(duì)情緒和行為調(diào)節(jié)起重要作用的5-HT系統(tǒng)是經(jīng)前期綜合征發(fā)生的重要起因。通過應(yīng)用5-HT再攝取抑制劑和丙咪嗪研究經(jīng)前期綜合征發(fā)生的中樞內(nèi)5-HT系統(tǒng)變化機(jī)制，發(fā)現(xiàn)性激素對(duì)5-羥色胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用減弱可能是導(dǎo)致經(jīng)前煩躁不安發(fā)生的體質(zhì)因素。Fink G等［36］認(rèn)為雌激素通過中樞內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽對(duì)情緒、精神狀態(tài)、記憶等發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。當(dāng)婦女雌激素水平降低時(shí)，將導(dǎo)致PMS的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)雌激素能夠刺激前腦皮層、扣帶回和嗅皮層等與情緒、精神狀態(tài)、認(rèn)知、情感和行為有密切關(guān)系的腦區(qū)中5-HT2A受體密度顯著性增加。這一結(jié)果對(duì)雌激素和5-HT再攝取抑制劑治療PMS抑郁癥狀作出解釋。Mize AL等［37］認(rèn)為雌激素通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體系統(tǒng)影響情緒、精神狀態(tài)、記憶及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。他們研究雌二醇對(duì)大鼠海馬、大腦皮層、杏仁核神經(jīng)遞質(zhì)受體的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌二醇對(duì)上述各腦區(qū)5-HT（1A）、5-HT（1B）、GABA（B）、及大麻醇受體均有調(diào)節(jié)作用。說明雌二醇可以調(diào)節(jié)雌性大鼠腦內(nèi)多個(gè)腦區(qū)的G蛋白偶聯(lián)受體。Smith SS等［38］認(rèn)為在腦內(nèi)孕酮的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物孕烷醇酮通過加強(qiáng)GABA功能減輕焦慮情緒。PMS的焦慮、情緒不穩(wěn)定等癥狀與外周孕酮水平和中樞孕烷醇酮水平相關(guān)。他們報(bào)道一個(gè)應(yīng)用孕酮撤退反應(yīng)模擬的PMS大鼠模型，研究其發(fā)病機(jī)制。結(jié)果孕酮撤退導(dǎo)致大鼠對(duì)抓取行為反應(yīng)性增強(qiáng)，而對(duì)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑敏感性降低。其原因是孕烷醇酮水平降低導(dǎo)致GABA（A）受體α4亞基基因編碼復(fù)制增強(qiáng)，阻斷α4基因復(fù)制可阻止撤退反應(yīng)。因此，PMS發(fā)病機(jī)制可能與孕酮撤退導(dǎo)致GABA（A）受體亞基表達(dá)發(fā)生變化有關(guān)。Sundstrom I等［39］于卵泡期和黃體期分別給12名PMS患者和12名正常婦女靜脈內(nèi)注射大、中、小三種劑量孕烷醇酮以研究她們對(duì)神經(jīng)活性類固醇的敏感性。結(jié)果PMS患者對(duì)靜脈注射孕烷醇酮的反應(yīng)與黃體后期中樞內(nèi)GABA受體下降時(shí)表現(xiàn)一致，說明PMS與孕烷醇酮和GABA受體有關(guān)。Stell BM等［40］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)活性類固醇發(fā)生周期性波動(dòng)，通過調(diào)節(jié)GABAA受體δ亞基，增強(qiáng)中樞神經(jīng)元緊張抑制性電導(dǎo)，降低神經(jīng)興奮性，從而引發(fā)PMS、產(chǎn)后抑郁等疾病。上述研究表明，PMS發(fā)生是由于雌二醇、孕酮等性激素失調(diào)導(dǎo)致中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等物質(zhì)發(fā)生改變的結(jié)果。

綜上所述，目前已經(jīng)明確中樞機(jī)制在PMS病理學(xué)中發(fā)揮重要作用，涉及中樞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及某些激素等因素的變化。大多數(shù)研究者認(rèn)為、激素等因素變化是由體內(nèi)性激素異常變化引起中樞神經(jīng)遞質(zhì)相應(yīng)變化出現(xiàn)經(jīng)前煩躁易怒等癥狀。PMS中樞發(fā)病機(jī)制是否由性激素失調(diào)引起，中樞神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)類固醇及其受體基因異常變化與月經(jīng)周期激素水平變化之間究竟存在什么關(guān)系，中樞深層發(fā)病機(jī)制還涉及到那些基因、蛋白變化，這將是PMS病因?qū)W亟待解決的關(guān)鍵問題。

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Re s ear c h Su r v e y On Clo s el y Rela t e d Gen es an d Ho r mo ne Wit h Ce n t r al me c hanism o f Pr e me n st r u al Sy n d r ome

Gao Dongmei
（Shandong University of TCM，Jinan 250355，China）

So far，Central mechanism of Premenstrual Syndrome（PMS）dia not yet be explained clearly，research results had revealed Central mechanism of PMS and Premenstrual Dysphoric Disorder（PMDD）to provide Strong information support.

Premenstrual Syndrome；Central mechanism；Hormone；Monoamine neurotransmitter；Receptor

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.08.102

1672-2779（2013）-08-0151-04

韓世輝

2013-03-22）

國家自然基金科學(xué)委員會(huì)青年科學(xué)基金項(xiàng)目［No：81001484］