伏立康唑治療惡性血液病侵襲性真菌感染15例療效分析

高國(guó)榮 任建平 白 云

伏立康唑治療惡性血液病侵襲性真菌感染15例療效分析

高國(guó)榮 任建平 白 云

惡性血液??；伏立康唑；療效分析

惡性血液病患者是特殊的群體，由于血液病患者本身體液免疫和細(xì)胞免疫缺陷，而且在治療中反復(fù)放化療導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用，干細(xì)胞移植的廣泛開(kāi)展，使得惡性血液病患者侵襲性真菌感染（侵襲性真菌感染）的發(fā)生率明顯增加。侵襲性真菌感染患者病情較重，不易獲得病例標(biāo)本，診斷困難往往較困難。如不及時(shí)應(yīng)用有效抗真菌治療，病情迅速進(jìn)展，預(yù)后差?，F(xiàn)將我科2011年2月～2013年2月收治的15例惡性血液病合并侵襲性真菌感染病患者，應(yīng)用伏立康唑抗真菌治療，治療療效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料15例白血病患者均為我科2011年2月～2013年2月血液病患者，其中男11例，女4例；中位年齡35歲（18～63）歲。15例中急性非淋病細(xì)胞白血病5例，多發(fā)性骨髓瘤2例，慢性粒細(xì)胞白血病2例，骨髓增生異常綜合征2例，非霍奇金淋巴瘤1例，急性淋巴細(xì)胞白血病3例。所有患者均有發(fā)熱伴有粒細(xì)胞缺乏癥，此前接受過(guò)廣譜抗生素抗細(xì)菌及氟康唑抗真菌治療效差。

1.2 治療方法所有病例均予伏立康唑輸注治療，具體為：第1天予負(fù)荷量6mg/kg，每12小時(shí)1次，第2天起維持量4mg/kg，每12小時(shí)1次，療程11～20d。同時(shí)仍根據(jù)藥敏或經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。有5例患者體溫正常后繼續(xù)予1～2 周后改為口服伏立康唑片0.2g/次，1次/12h，繼續(xù)維持。伏立康唑治療開(kāi)始后監(jiān)測(cè)病情變化，每周復(fù)查胸部CT、痰培養(yǎng)、血?dú)夥治?。所有患者均定期?fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，觀察有無(wú)視覺(jué)障礙、皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等不適。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)所有侵襲性真菌感染診斷均按照國(guó)內(nèi)一般診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為三個(gè)等級(jí)：確診、臨床確診及擬診病例。

1.4 療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)分為有效、無(wú)效。有效包括完全緩解、部分緩解；無(wú)效包括：穩(wěn)定、疾病進(jìn)展、死亡[1]。

2 結(jié)果

2.1 患者因素所有入組患者均伴有粒細(xì)胞缺乏癥，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值低于 0.5×109/L，并且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（＞10天）。所有患者均有持續(xù)發(fā)熱（＞4d），最高體溫均大于38℃；其中4例AML患者為復(fù)發(fā)、難治性。反復(fù)化療未緩解。2例骨髓增生異常綜合征患者有口服環(huán)孢素治療。3例急性淋巴細(xì)胞白血病和1例非霍奇金淋巴瘤患者在既往的化療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。

2.2 臨床特點(diǎn)15例患者由于條件所限未行氣管鏡、肺泡灌洗等取得標(biāo)本，有臨床確診9例，擬診6例。其中13例患者為肺部真菌感染（86.7%），臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、低氧血癥、呼吸困難癥狀，有4例患者行胸部CT掃描可見(jiàn)為特征性肺部真菌感染滲出征象，如新月形空氣征、暈輪征、實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔。5例行痰涂片可見(jiàn)孢子及菌絲，2例行痰培養(yǎng)為煙曲霉生長(zhǎng)。2例發(fā)生真菌血癥（13.3%），血培養(yǎng)為白色念珠菌，臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱、感染性休克、心力衰竭。

2.3 療效分析15例患者中，有效11例（其中完全緩解6例，部分緩解5例），無(wú)效4例（其中穩(wěn)定2例，死亡2倒）?？偟挠行蔬_(dá)73.3%。6例患者經(jīng)過(guò)規(guī)律治療后肺部咳嗽、咳痰、低氧血癥、呼吸困難癥狀及肺部CT真菌感染征象均消失，5例患者評(píng)估為部分緩解，予繼續(xù)口服伏立康唑片維持治療，病情未再加重。1例復(fù)發(fā)難治急性非淋巴細(xì)胞白血病患者，既往有侵襲性真菌感染病史，發(fā)生真菌血癥行伏立康唑抗感染無(wú)效，后放棄治療死亡。另有1例63歲老年多發(fā)性骨髓瘤患者，聯(lián)合抗感染治療無(wú)效死亡。

3 討論

惡性血液病患者本身有造血功能及免疫功能的異常，特別是在化療后骨髓抑制，機(jī)體抵抗力差，為侵襲性真菌感染的高危人群。侵襲性真菌感染往往發(fā)病比較隱匿，留取標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性不高，無(wú)特異性典型癥狀，給臨床上診斷真菌感染帶來(lái)困難，這使惡性血液病患者侵襲性真菌感染的致死率有逐年增高趨勢(shì)。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱的患者，一般來(lái)說(shuō)應(yīng)用高效廣譜抗生素治療72小時(shí)仍有發(fā)熱時(shí)，應(yīng)考慮侵襲性真菌感染可能。侵襲性真菌感染診斷組織病理學(xué)檢查是金標(biāo)準(zhǔn)，但是惡性血液病患者在骨髓抑制期，一般情況較差并常伴有血小板減少，在行病理檢查時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血，風(fēng)險(xiǎn)較高。所以造成血液病患者侵襲性真菌感染確診率極低。在本研究的15例中全部靠CT影像學(xué)及體液標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)合臨床表現(xiàn)而診斷。

侵襲性真菌感染治療也分為預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、搶先治療和確診后治療[1]。對(duì)于抗侵襲性真菌感染主要藥物有多種選擇，主要有多烯類(lèi)如兩性霉素B、三唑類(lèi)如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和棘自菌素類(lèi)如米卡芬凈、卡泊芬凈等。氟康唑在臨床中應(yīng)用較普遍，近年來(lái)真菌耐藥率逐年上升[2]，并且抗菌譜較窄，對(duì)于曲霉及某些念珠菌屬抗霉菌治療無(wú)效；本研究應(yīng)用的伊曲康唑抗菌譜較廣，基本可覆蓋常見(jiàn)的真菌。兩性霉素B以往是治療侵襲性真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)藥物，其抗真菌譜較廣，但由于不良反應(yīng)較多限制了其使用，有嚴(yán)重的腎臟毒性及頑固的低鉀血癥，患者不易耐受[3]。伏立康唑是新型的三唑類(lèi)抗真菌藥物，其抗真菌譜較廣，括念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）、新型隱球菌、曲霉屬、鐮刀菌屬和莢膜組織胞漿菌等均有高效抗真菌作用[4]。其作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-a-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，發(fā)揮抗真菌活性。伏立康唑不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為視覺(jué)障礙、肝功能損害、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，上述不良反應(yīng)大部分患者均可耐受，無(wú)需停藥[5]。本研究中15例患者予伏立康唑治療無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，3例患者在應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)輕微視覺(jué)模糊，繼續(xù)應(yīng)用無(wú)加重，停藥后癥狀消失。1例出現(xiàn)肝功損害，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，予保肝治療后恢復(fù)正常。隨著侵襲性真菌感染的的增多和抗真菌藥藥物應(yīng)用，真菌的菌種也逐漸發(fā)生了改變。由于氟康唑的廣泛使用白色念珠菌開(kāi)始下降。而感染曲霉菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌明顯增加[6]。嚴(yán)重侵襲性真菌感染的病原體往往是耐藥的白色念珠菌及曲霉菌感染，本研究中15例在治療前予氟康唑抗霉菌效果較差，考慮為難治性真菌感染，在換用伏立康唑治療后取得了明顯的療效，總有效率 73.3%。經(jīng)治療后的部分患者（6/15）臨床癥狀體征緩解，肺部病灶基本消失，復(fù)查胸部CT已完全正常。部分患者（5/15）臨床癥狀、肺部 CT較治療前有好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予口服伏立康唑鞏固治療后隨訪均未再反復(fù)。死亡2例均是應(yīng)用氟康唑治療無(wú)效的白色念珠菌血癥，雖然積極應(yīng)用伏立康唑抗真菌，但由于患者本身重要臟器功能差，原發(fā)病未能緩解長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏，最終死亡。

在伏立康唑治療侵襲性真菌感染同時(shí)也要綜合治療，及時(shí)輸血、白蛋白等，必要時(shí)也可予以靜脈丙種球蛋白治療。惡性血液病在粒細(xì)胞缺乏期應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞恢復(fù)，提高機(jī)體抵抗力。應(yīng)用粒-單核細(xì)胞集落刺激因子有增強(qiáng)吞噬細(xì)胞及損害曲霉菌絲的作用[7]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南建議，將粒細(xì)胞集落刺激因子和粒-單核細(xì)胞集落刺激因子作為中性粒細(xì)胞減少伴侵襲性真菌感染患者的輔助治療。對(duì)于難治性或播散性侵襲性真菌感染的中性粒細(xì)胞缺乏癥患者，也可考慮輸注粒細(xì)胞及重組干擾素以激活粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[8]。

綜上所述，侵襲性真菌感染是惡性血液病患者致死的重要原因之一，臨床病情進(jìn)展迅速，其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性、影像學(xué)改變復(fù)雜多變、經(jīng)驗(yàn)治療和搶先治療是目前最為主要的治療策略。在經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí)，盡早進(jìn)行各種檢查以明確診斷，建議在高分辨CT的基礎(chǔ)上，開(kāi)展真菌血清免疫學(xué)（G/GM試驗(yàn)）和分子生物學(xué)研究（真菌核酸特異性DNA或mRNA等），盡量獲取病原學(xué)結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療。本研究結(jié)果表明，伏立康唑?yàn)槟壳靶滦涂拐婢幬?，其具有抗霉菌效果好、安全性高的特點(diǎn)可推薦用于治療惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染的一線藥物。

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1673-5846(2013)07-0227-02

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