低分子肝素在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療中的應(yīng)用※

張心月 王艷苓

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）是間質(zhì)性肺疾病最常見的一種類型，其發(fā)病原因不明，病理機制不清、缺乏有效治療手段，是一種致命性彌漫性肺間質(zhì)疾病。其病理特征是肺泡的上皮損傷和成纖維細胞的增殖，并有成纖維細胞灶。它表現(xiàn)為漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙并伴有彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。本病起病隱襲，病程多緩慢進展，主要表現(xiàn)為呼吸困難和干咳，逐漸喪失肺泡-毛細血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡。此病預(yù)后不佳，確診后平均存活時間為2～6年[1-2]。

低分子肝素（LMWH）是一種常用的抗凝劑，其能夠抗凝血、抗血栓，還具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤的轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)多肽因子等多種藥理作用和生物學(xué)活性。另外，LMWH還具很好的抗炎作用，此作用獨立于抗凝作用之外，能抑制白細胞在內(nèi)皮細胞上的滾動、粘附以及組織浸潤，抑制中性粒細胞的趨化、積聚和吞噬作用。LMWH還有抑制細胞增殖的作用，這也就是說，LMWH 除了有著公認的抗凝血、抗血栓作用，還能通過抑制細胞增殖和抗炎來起到抗肺纖維化作用[3]。本文就LMWH治療IPF的有關(guān)文獻進行整理，旨在為肺纖維化的治療拓寬思路。

1 肺纖維化的機制

肺纖維化的病理特征包括肺泡上皮細胞的損傷、成纖維細胞灶的形成和細胞外基質(zhì)的過度沉積，最終形成了肺組織結(jié)構(gòu)的異常重塑。其病理變化是細胞、細胞因子、細胞外基質(zhì)（ECM）等因素間的相互作用，是多種因素、多個環(huán)節(jié)參與的過程[4]。

目前，肺纖維化的病因及發(fā)病機理尚未完全闡明，有的學(xué)者提出，其發(fā)病可能與遺傳因素、病毒的感染、免疫異常、環(huán)境的污染、某些藥物的應(yīng)用（如抗心律失常藥胺碘酮和抗腫瘤藥博萊霉素等）和放射線等有關(guān)。以上各種因素均可損傷毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞，引起肺泡巨噬細胞的活化，包括中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞等在內(nèi)的白細胞的大量浸潤。這些炎性細胞及其釋放的細胞因子和炎癥遞質(zhì)共同介導(dǎo)了肺纖維化的早期肺損傷，也就是肺泡炎期。特別是到了后期的肺纖維化形成過程中，由炎性細胞所釋放的各種細胞因子發(fā)揮了非常重要的作用。在肺纖維化形成過程中，促進纖維化形成的細胞因子主要有轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、血小板源性生長因子（PDGF）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）：TNF-α、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）、白介素（IL）[5]。

有研究認為凝血-纖溶系統(tǒng)在 IPF發(fā)病過程中起一定的作用。異常的凝血系統(tǒng)的激活以及持續(xù)的纖維蛋白的沉積是肺纖維化形成的一個非常重要的因素。與凝血-纖溶系統(tǒng)相關(guān)的細胞因子和生長因子有：結(jié)締組織生長因子（CTGF）、肝細胞生長因子（HGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF2β）[6]。

而目前文獻研究關(guān)于低分子肝素治療肺纖維化的主要是和凝血系統(tǒng)及轉(zhuǎn)化生長因子有關(guān)。

2 凝血系統(tǒng)

凝血系統(tǒng)的異常激活和持續(xù)的纖維蛋白沉積是肺纖維化形成的一個特別重要的因素[4]在肺纖維化初期，炎癥反應(yīng)開始時就伴有了凝血系統(tǒng)的異常激活，兩者相互作用，共同參與了肺組織的炎性反應(yīng)。白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、激活的補體C5a、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及C反應(yīng)蛋白等刺激肺血管內(nèi)皮細胞和單核細胞產(chǎn)生多種組織因子，從而引發(fā)了凝血反應(yīng)；同時凝血系統(tǒng)可通過纖維蛋白沉淀引起組織缺氧、缺血，刺激炎性因子的釋放等不同的機制激發(fā)炎癥反應(yīng)，使之形成一個炎性因子相互作用的網(wǎng)，最終作用于多種炎癥細胞，使細胞外基質(zhì)增多，膠原蛋白沉積，纖維化形成[3]。

有研究顯示，低分子肝素具有明顯的抗因子xa活性和輕微抗凝活性以及促進纖溶作用，能夠促進血管內(nèi)皮細胞釋放纖維蛋白溶解酶原激活劑，縮短優(yōu)球蛋白的溶解時間，使抗栓作用強，增強了內(nèi)皮細胞的抗血栓作用而又不干擾血管內(nèi)皮細胞其他功能[5]。Kubo等對5家醫(yī)院的56例患者進行了隨機、非盲、前瞻性抗凝治療的研究，比較了應(yīng)用華法林或低分子肝素抗凝與強的松聯(lián)合治療與單純應(yīng)用強的松治療的效果，結(jié)果提示，抗凝治療可明顯降低急性加重的IPF患者的病死率[6]。

3 轉(zhuǎn)化生長因子β

目前，生長因子與肺纖維化之間的關(guān)系研究逐漸得到學(xué)者們的關(guān)注，尤其是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要的作用，它在肺組織損傷的早期和組織的修復(fù)期都促進了肺纖維化的發(fā)生。TGF-β是由血小板、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的，它能夠加速成纖維細胞的趨化，形成膠原和纖維連接蛋白并抑制膠原蛋白的降解，在組織器官的纖維化過程中發(fā)揮著重要的作用，被公認為纖維化形成和發(fā)展的啟動樞紐，是一個關(guān)鍵性的細胞因子。蔡志剛等[3]實驗顯示LMWH能夠明顯減輕實驗大鼠的肺纖維化程度，且與TGF2β1 的變化趨勢相一致，說明LMWH 減輕大鼠肺纖維化的機制可能是通過 TGF2β1 起作用的。余吉仙等研究證明[7]肝素通過抑制TGF-β，活性發(fā)揮抗纖維化。

4 結(jié)語

目前特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化尚無統(tǒng)一有效的治療方法。有效治療肺纖維化的治療藥物仍然有限，且均存在較大的毒副反應(yīng)或不足之處。以上研究顯示低分子肝素在治療肺纖維化中起到一定作用，可能是將來肺纖維化治療中的一個方向，有望改善肺纖維化患者的生活質(zhì)量。為肺纖維化的治療開辟新的思路。

[1]于洪偉.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的研究進展[J].中國誤診學(xué)雜志,2006,19(6):3703-3704.

[2]李錚.特發(fā)性肺問質(zhì)纖維化的治療現(xiàn)狀與進展綜述[J].武漢大學(xué)學(xué)報,2007,28(5):685-686.

[3]蔡志剛,崔衛(wèi)正,葉紅霞.低分子肝素減輕大鼠肺纖維化機制探討[J].河北醫(yī)藥,2008,30(3):265.

[4]喻婷,夏永良.肺纖維化中細胞因子作用機制的研究進展[J].河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,23(3):77-78.

[5]龐宇潔.特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機制及抗凝治療研究進展[J].山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,19(1):80-81.

[6]肖清萍.肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機制研究進展[J].江西醫(yī)藥,2007,42(6):5-6.

[7]余吉仙,包小潔,陳公英.低分子肝素對血清ⅣC、PmP及TGF-I3水平的影響[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2007,36(11):79-80.