一種新型苯佐卡因衍生物的合成

劉玉婷, 張韓利, 尹大偉

(1.陜西科技大學(xué) 教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 陜西 西安 710021; 2. 陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院， 陜西 西安 710021)

0 引言

苯佐卡因，化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯或4-氨基苯甲酸乙酯，是一種非水溶性的局部麻醉劑，有止痛、止癢作用，主要用于創(chuàng)面、粘膜表面和痔瘡麻醉止痛和癢癥，因此是重要的醫(yī)藥中間體[1,2]，可作為奧索仿、奧索卡因、普魯卡因等前體原料，具有穩(wěn)定性好、起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)和副作用小等優(yōu)點(diǎn)[3,4].苯佐卡因作為麻醉劑具有顯著的特點(diǎn)，即它是一種脂溶性較強(qiáng)的藥物，易與粘膜或皮膚脂層結(jié)合，不易透過(guò)而進(jìn)入人體內(nèi)產(chǎn)生毒性[5]，因此得到廣泛使用和研究.此外，苯佐卡因在漁業(yè)生產(chǎn)中也有一定的應(yīng)用[6].

文獻(xiàn)報(bào)道較多的是將硝基、羧基引入到二苯胺結(jié)構(gòu)中[7]，將醛基活性基團(tuán)引入的研究尚未見報(bào)道；合成二苯胺化合物的途徑也可采取鈀催化下芳胺和芳鹵，它能使反應(yīng)在比較溫和的條件下進(jìn)行，但是，由于有機(jī)鈀催化劑昂貴、所需特殊配位體難以制備等因素，因此反應(yīng)的高成本特點(diǎn)使之并不適合產(chǎn)物的規(guī)?；蛏a(chǎn)性制備[8,9].本文以苯佐卡因與對(duì)氟苯甲醛進(jìn)行縮合從而合成苯佐卡因衍生物4-甲?；?4′-乙氧羰基二苯胺，因鹵苯上有醛基吸電子基團(tuán)存在，使得縮合反應(yīng)較容易，反應(yīng)中常加縛酸劑碳酸鉀、乙酸鈉等，本實(shí)驗(yàn)采用三乙胺做縛酸劑，在縮合過(guò)程中，反應(yīng)體系采用極性溶劑二甲基甲酰胺(DMF)做溶劑，從而加快反應(yīng)速度，改善反應(yīng)進(jìn)程，縮短反應(yīng)時(shí)間[10,11]，從而制備了苯佐卡因衍生物重要的中間體，對(duì)其組成、結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征, 并對(duì)其合成的最佳條件進(jìn)行了研究，為進(jìn)一步研究苯佐卡因衍生物查爾酮的合成奠定了基礎(chǔ)，其合成路線如下所示.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

上海精密科學(xué)儀器有限公司X-4顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；德國(guó)Bruker公司VECTOR-22傅立葉紅外光譜儀( KBr壓片)；德國(guó)BRUKER公司ADVANCE III400M Hz核磁共振儀(以CDCl3為溶劑，以TMS為內(nèi)標(biāo))測(cè)定；元素分析采用德國(guó)Elemeraor公司Vario EL III型元素分析儀.所有試劑均為市售分析純或化學(xué)純.

對(duì)硝基苯甲酸按文獻(xiàn)[12]的方法制備，產(chǎn)率80%，m.p.242～244 ℃(文獻(xiàn)值為242 ℃)；對(duì)硝基苯甲酸乙酯的合成按文獻(xiàn)[13]的方法制備，產(chǎn)率96.5%，m.p.56～57℃(文獻(xiàn)值為55～56 ℃)；苯佐卡因的合成按文獻(xiàn)[14]的方法制備，產(chǎn)率84%，m.p.89～90 ℃(文獻(xiàn)值為90～91 ℃).

1.2 4-甲?；?4′-乙氧羰基二苯胺的合成

于裝有回流冷凝管和攪拌裝置的干燥三口燒瓶中(100 mL)，依次加入1.48 g (0.012 mol)對(duì)氟苯甲醛、1.65 g(0.01 mol) 苯佐卡因、1.21 g (0.012 mol)三乙胺、催化劑CuBr0.004 mol和20 mLDMF，加熱回流，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，冷卻后減壓蒸餾，所得粗品進(jìn)行柱層析分離純化(洗脫劑ν乙酸乙酯∶ν石油醚=1∶3)，得淡黃色固體粉末0.82 g，產(chǎn)率30.48%，m.p. 135～138 ℃.IR(cm-1,KBr壓片):3 319,3 126,3 066,2 927,2 860,2 729,1 693,1 596,1 536,1 285,1 116,861,694;1HNMR(400 MHz,CDCl3,δ:ppm):1.39～1.64(t,3H,-CH3),4.23～4.36(m,2H,-CH2-),6.66(s,1H,-NH-),7.12～8.46(m,8H,-C6H4),9.66(s,1H,-CHO).元素分析:C16H15NO3計(jì)算值(實(shí)測(cè)值):C:71.36(71.31),H:5.61(5.56),N:5.20(5.16).

1.3 目標(biāo)產(chǎn)物表征

用熔點(diǎn)儀測(cè)定目標(biāo)產(chǎn)物的熔點(diǎn)，用傅里葉變換紅外光譜儀、核磁共振儀及元素分析儀表征目標(biāo)產(chǎn)物.

2 結(jié)果與討論

2.1 探索反應(yīng)條件對(duì)縮合反應(yīng)的影響

2.1.1 催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)條件：以DMF為溶劑，反應(yīng)溫度控制在154 ℃， 反應(yīng)時(shí)間為12 h，原料的摩爾比為苯佐卡因∶對(duì)氟苯甲醛=1∶1.2.改變催化劑CuBr的加入量，考察催化劑對(duì)合成苯佐卡因衍生物4-甲?；?4′-乙氧羰基二苯胺產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1所示.

由圖1可知，催化劑用量少時(shí)，催化劑濃度低，反應(yīng)活性低，反應(yīng)速率慢，產(chǎn)率低；隨催化劑用量的增加,反應(yīng)產(chǎn)率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，當(dāng)CuBr用量為0.004 mol時(shí),產(chǎn)率恒定在30%以上；當(dāng)繼續(xù)增加催化劑的用量時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物的收率雖然有所增加,但增加的量較小,從生產(chǎn)成本等因素來(lái)考慮,選擇催化劑用量為0.004 mol為宜.

2.1.2 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)條件：以DMF為溶劑，反應(yīng)溫度控制在154 ℃，反應(yīng)時(shí)間為12 h，催化劑CuBr的量為0.004 mol.改變?cè)蠈?duì)氟苯甲醛∶苯佐卡因的摩爾比，考察原料摩爾比對(duì)合成苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2所示.

圖2 n(對(duì)氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

由圖2可知，在其他反應(yīng)參數(shù)不變的條件下，隨n(對(duì)氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)的增加，反應(yīng)產(chǎn)率先呈上升趨勢(shì)；當(dāng)n(對(duì)氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)=1.2時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大值；繼續(xù)增大對(duì)氟苯甲醛與苯佐卡因的摩爾比時(shí)產(chǎn)率反而呈下降趨勢(shì)，因此選取n(對(duì)氟苯甲醛)∶n(苯佐卡因)=1∶1.2為合適的反應(yīng)物配比.

2.1.3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)條件：以DMF為溶劑，反應(yīng)溫度控制在154 ℃， 反應(yīng)時(shí)間為12 h，催化劑CuBr的量為0.004 mol，原料的摩爾比為苯佐卡因∶對(duì)氟苯甲醛=1∶1.2.改變反應(yīng)溫度，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)合成苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺產(chǎn)率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示.

由圖3可知，在其他反應(yīng)參數(shù)不變的條件下，較低溫度下不能使反應(yīng)進(jìn)行；反應(yīng)溫度升高有利于產(chǎn)物的生成，當(dāng)反應(yīng)溫度為回流溫度154 ℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率最高，是該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度，說(shuō)明溫度是該反應(yīng)非常關(guān)鍵的影響因素.該反應(yīng)是在高溫條件下進(jìn)行的，高溫有利于反應(yīng)進(jìn)行，但不是溫度越高越好，因?yàn)闇囟冗^(guò)高可能會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)趨勢(shì)增大 ，使目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率降低，因此，該反應(yīng)以回流溫度154 ℃為宜.

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

2.1.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

實(shí)驗(yàn)條件：以DMF為溶劑，反應(yīng)溫度控制在154 ℃，催化劑CuBr的量為0.004 mol，原料的摩爾比為苯佐卡因∶對(duì)氟苯甲醛=1∶1.2.改變反應(yīng)時(shí)間，考察不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成苯佐卡因衍生物4-甲?；?4′-乙氧羰基二苯胺產(chǎn)率的影響， 為了掌控反應(yīng)進(jìn)程，用薄層色譜(TLC)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，反應(yīng)11 h時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，有淡淡的黃色新點(diǎn)出現(xiàn)，表明已經(jīng)發(fā)生了反應(yīng)，等反應(yīng)至14 h時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)有雜質(zhì)點(diǎn)出現(xiàn)反應(yīng)完畢，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖4所示.

由圖4可以看出，反應(yīng)時(shí)間太短反應(yīng)進(jìn)行的不完全，產(chǎn)物的產(chǎn)率較低；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間有利于反應(yīng)進(jìn)行的完全，產(chǎn)物的產(chǎn)率增加；但12 h以后隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)率并沒(méi)有再增加，原因可能是反應(yīng)已達(dá)平衡，緊靠延長(zhǎng)時(shí)間不會(huì)使平衡向正方向移動(dòng),相反出現(xiàn)了新的雜質(zhì)點(diǎn)從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低，故12 h為最佳反應(yīng)時(shí)間.

圖4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

2.1.5 優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

為了驗(yàn)證上述合成目標(biāo)產(chǎn)物的條件為最佳反應(yīng)條件，本實(shí)驗(yàn)做了五組平行實(shí)驗(yàn)，以產(chǎn)品的產(chǎn)率來(lái)檢驗(yàn)反應(yīng)的最佳條件.相關(guān)試劑和用量都不發(fā)生變化，即苯佐卡因與對(duì)氟苯甲醛的摩爾比為1∶1.2(以0.01 mol 對(duì)氨基苯甲酸乙酯對(duì)應(yīng)加1.21 g三乙胺、催化劑0.004 mol和20 mL DMF的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)計(jì)量),154 ℃回流溫度下反應(yīng)12 h，反應(yīng)結(jié)果見圖5.

圖5 優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

通過(guò)上述五次重復(fù)實(shí)驗(yàn)，得到的結(jié)果都恒定于30%左右，說(shuō)明上述反應(yīng)條件是合成目標(biāo)產(chǎn)物的最佳反應(yīng)條件，平均產(chǎn)率30.49%.

2.2 目標(biāo)產(chǎn)物的合成與結(jié)構(gòu)歸屬

目標(biāo)化合物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺經(jīng)熔點(diǎn)儀測(cè)定，得其熔點(diǎn)為135～138 ℃，且熔程較短，可推測(cè)所得產(chǎn)品純度較高.

苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺的IR譜圖見圖6.由IR數(shù)據(jù)可知，該譜圖中3 319 cm-1是仲胺N-H伸縮振動(dòng)吸收峰，與苯佐卡因相比，在3 424 cm-1，3 346 cm-1為-NH2的對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰消失了；3 126 cm-1、3 060 cm-1苯環(huán)C-H伸縮振動(dòng)；2 927 cm-1、2 860 cm-1為 -CH2-的C-H伸縮振動(dòng)吸收峰；2 729 cm-1為醛基C-H伸縮振動(dòng)吸收；1 693 cm-1是C=O的伸縮振動(dòng)吸收峰； 1 596 cm-1、1 536 cm-1、1 409 cm-1為苯環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰；1 285 cm-1為酯C-O-C彎曲振動(dòng)吸收峰；1 116 cm-1為分子中C-N的彎曲振動(dòng)吸收峰；861 cm-1、694 cm-1為苯環(huán)取代特征吸收峰.

圖6 苯佐卡因衍生物4-甲?；?4′-乙氧羰基二苯胺紅外光譜圖

圖7 苯佐卡因衍生物4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺1H NMR圖

苯佐卡因衍生物4-甲?；?4′-乙氧羰基二苯胺的1H NMR圖見圖7.通過(guò)1H NMR數(shù)據(jù)表明，在6.66 ppm處出現(xiàn)了一個(gè)質(zhì)子化位移，為目標(biāo)產(chǎn)物分子中的-NH- ,以及在9.66 ppm處出現(xiàn)了-CHO質(zhì)子位移，其中7.24 ppm為溶劑峰,1.39～1.64ppm為-CH3質(zhì)子化位移,4.23～4.36 ppm為-CH2-質(zhì)子化位移,7.12～8.46 ppm為-C6H4質(zhì)子化位移,說(shuō)明反應(yīng)生成了目標(biāo)產(chǎn)物.

3 結(jié)束語(yǔ)

本文以對(duì)硝基甲苯為原料合成苯佐卡因, 再由苯佐卡因與對(duì)氟苯甲醛為原料反應(yīng)生成了一種新型苯佐卡因衍生物(4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺)，通過(guò)對(duì)4-甲酰基-4′-乙氧羰基二苯胺合成實(shí)驗(yàn)條件的探索及重復(fù)實(shí)驗(yàn)得到了最佳反應(yīng)條件: 苯佐卡因與對(duì)氟苯甲醛摩爾比為1∶1.2進(jìn)行投料， 反應(yīng)時(shí)間12 h，三乙胺1.21 g，催化劑用量為0.004 mol，反應(yīng)溶劑DMF 20 mL.為進(jìn)一步合成苯佐卡因衍生物查爾酮奠定了一定的基礎(chǔ).

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