1例頭孢菌素類抗生素致意識(shí)障礙與凝血障礙病例分析

胡健敏，藍(lán)宇頻（1.福建漳州市中醫(yī)院，福建漳州363000；.解放軍第175醫(yī)院，福建漳州363000）

頭孢菌素類藥物是臨床應(yīng)用最為廣泛的一類抗感染藥物，因其對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌均有不同的抗菌效果，使得該家族被廣泛應(yīng)用于各?？祁I(lǐng)域。但隨著應(yīng)用的深入，更多的藥品不良反應(yīng)也不斷被發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)將1例頭孢菌素類藥物所致較為特殊的不良反應(yīng)病例報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男性，79歲，身高：166 cm，體質(zhì)量：75 kg。以“反復(fù)咳嗽咳痰1個(gè)月”為主訴于2010年12月23日入院，入院前1個(gè)月無明顯誘因咳嗽，痰少許、白色不易咳出，伴氣喘，坐起時(shí)好轉(zhuǎn)，夜間明顯。曾就診某醫(yī)院時(shí)胸片示：雙下肺炎癥，雙側(cè)胸膜肥厚，主動(dòng)脈型心臟；肺部CT示：左肺舌段及雙肺下葉炎癥、雙側(cè)胸腔積液、心包少量積液；主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化。C反應(yīng)蛋白：9.07 μg/ml，尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞1+，尿蛋白2+。生化：血糖11.87mmol/L，尿素氮（BUN）12.67mmol/L，肌酐（CREA）242.1μmol/L，尿酸523.2μmol/L。予抗感染、利尿處理后好轉(zhuǎn)，但后又反復(fù)發(fā)作，故此次門診以“肺部感染”收治入院。既往史：30年前患結(jié)核病，治療后痊愈；5年前因右側(cè)肢體無力就診我院，診斷“多發(fā)腔隙性腦梗塞”，予治療后好轉(zhuǎn)；10年腎病史；高血壓病史10年余，最高血壓（BP）達(dá)170/100mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）?，F(xiàn)規(guī)律口服培哚普利4 mg，qd，未監(jiān)測血壓。藥物過敏史：有青霉素過敏史。入院體檢：體溫（T）36.4℃，呼吸（R）24次/min，脈搏（P）107次/min，BP 148/110 mm Hg，體檢除肺部聽診雙側(cè)觸覺語顫較弱、呼吸音較粗外無特殊。入院診斷：肺部感染、高血壓2級(jí)（極高危）、高血壓心臟?。慷喟l(fā)腔隙性腦梗塞、冠心?。ㄖ鲃?dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化、心功能三級(jí)）。

入院后尿素氮、尿常規(guī)、凝血四項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果：12月24日：BUN 12.9 mmol/L，CREA230 μmol/L；尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞2+，尿蛋白2+，D-二聚體1.37 μg/ml；凝血四項(xiàng)：正常。

12月27日：D-二聚體1.12 μg/ml。

1月6日：BUN 31.2mmol/L，CREA 319μmol/L；尿常規(guī)：紅細(xì)胞1650.6個(gè)/μl，紅細(xì)胞（高倍視野）297.1/HPF，尿蛋白2+，尿紅細(xì)胞3+，凝血酶原時(shí)間（PT）44.9 s，國際標(biāo)準(zhǔn)比率（INR）5.01，部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）58.4 s。

1月7日：血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3 P）以及纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物檢測（FDP）結(jié)果均為陽性；BUN 30.3 mmol/L，CREA 269.0 μmol/L；尿常規(guī)：紅細(xì)胞282.7個(gè)/μl，紅細(xì)胞（高倍視野）50.9/HPF，尿蛋白2+，尿紅細(xì)胞3+，PT 45.0 s，APTT 61.3 s。

1月8日：PT 27.0秒，INR 2.59，血漿纖維蛋白原（FIB）6.19 g/L，APTT 79.3 s。

1月10日：PT 16.0 s，INR 1.31，F(xiàn)IB 6.42 g/L，APTT 48.2 s。

2 治療過程

患者入院后先后使用了頭孢噻利1.0g、bid、ivgtt（12月23－28日），鹽酸克林霉素氯化鈉注射液0.3 g、bid、ivgtt（12月23日－1月12日），比阿培南0.3 g、qd、ivgtt（12月28－30日），頭孢孟多2.0 g、bid、ivgtt（12月30日－1月7日），頭孢唑肟鈉1.0g、bid、ivgtt（1月13－18日），乳糖酸阿奇霉素0.5g、qd、ivgtt（1月13－18日）抗感染；丹參川芎嗪、硝酸甘油、比索洛爾、培哚普利擴(kuò)冠、降壓；布美他尼1.0mg、bid、ivgtt（12月23日－1月12日），螺內(nèi)酯、地高辛、單硝酸異山梨酯片糾正心力衰竭。12月28日晨，患者出現(xiàn)譫妄狀態(tài)、胡言亂語，查體欠合作，對答不切題；于當(dāng)日停用頭孢噻利改為比阿培南同時(shí)使用奧氮平2.5 mg，qd，po對癥處理；12月29日頭顱肺部CT示：（1）動(dòng)脈硬化腦白質(zhì)改變；（2）腦萎縮；（3）雙肺下葉陰影，考慮炎癥；（4）右側(cè)中量胸腔積液，左側(cè)少量胸腔積液。12月30日患者仍煩躁、譫妄狀態(tài)、胡言亂語、持續(xù)自言自語，家屬訴口服奧氮平因患者處于譫妄、煩躁?duì)顟B(tài)而無法執(zhí)行，于當(dāng)日停用比阿培南改為頭孢孟多注射液2.0 g+0.9%氯化鈉注射液（NS）100 ml，bid，ivgtt抗感染。12月31日－1月4日患者精神狀態(tài)持續(xù)好轉(zhuǎn)直至恢復(fù)正常（在此期間聯(lián)合應(yīng)用克林霉素抗感染方案不變）。

應(yīng)用頭孢孟多6 d后，即2011年1月6日凌晨2：30患者訴排尿疼痛，導(dǎo)尿管內(nèi)可見紅色血絲。查體無口腔、鼻腔出血，無四肢皮膚散在瘀點(diǎn)、瘀斑，余無不適。查體：T 36.9℃，心率（HR）70次/min，BP 150/90 mm Hg。結(jié)合相關(guān)凝血指標(biāo)會(huì)同血液科會(huì)診結(jié)果：凝血機(jī)制異常（相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果如前）；予停用頭孢孟多，單用克林霉素抗感染，同時(shí)在當(dāng)日以及隔日分別輸注400 ml新鮮冰凍血漿。后患者無再有新發(fā)血尿，血壓及心率基本相對穩(wěn)定，至2011年1月12日患者情況逐漸穩(wěn)定，無新發(fā)血尿，凝血四項(xiàng)等相關(guān)指標(biāo)亦接近正常。

3 分析

該患者為79歲高齡老年患者，存在高血壓、慢性心腎功能不全基礎(chǔ)疾病，既往有青霉素過敏史，CREA持續(xù)大于106 μmol/L，BUN氮大于7.1 mmol/L，根據(jù)相關(guān)計(jì)算可得內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）為23.2ml/min，可判斷屬于重度腎功能不全患者。現(xiàn)分別就該患者先后出現(xiàn)的意識(shí)障礙以及凝血機(jī)制異常作如下分析：

3.1 意識(shí)障礙

患者出現(xiàn)意識(shí)障礙為12月28日，自12月31日后意識(shí)逐漸恢復(fù)直至完全正常，持續(xù)時(shí)間共約8 d。因癥狀的出現(xiàn)與相關(guān)藥物的使用存在合理的時(shí)間關(guān)系，同時(shí)結(jié)合患者病史、藥物過敏史，故高度懷疑為藥物所致意識(shí)障礙。該患者初始抗感染治療為聯(lián)合應(yīng)用頭孢噻利與克林霉素，根據(jù)說明書等相關(guān)資料可知克林霉素?zé)o中樞神經(jīng)毒性與致凝血障礙作用；而根據(jù)說明書以及研究資料發(fā)現(xiàn)頭孢噻利可引起實(shí)驗(yàn)小鼠的腦功能紊亂而出現(xiàn)癲癇，提示該藥有神經(jīng)毒性[1]，該類情況對腎功能障礙患者更易于發(fā)生。近年來有報(bào)道[2]發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗生素通過結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性介質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥品不良反應(yīng)。頭孢噻利屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者血藥濃度增加及腦膜滲透性增加，加之從腦中清除減慢，使得易產(chǎn)生持續(xù)高血藥濃度，從而導(dǎo)致痙攣、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)癥狀。原則上禁止使用，如若臨床需要應(yīng)根據(jù)腎功能障礙的程度減小劑量、加大給藥間隔時(shí)間。初始采用低劑量（每次0.5 g）（1 h恒速靜脈給藥0.5 g時(shí)血漿濃度半衰期隨腎功能低下而延長）。而該患者初始劑量1.0 g，bid，劑量偏大，而且合并使用利尿藥（布美他尼、螺內(nèi)酯），可進(jìn)一步加重腎毒性從而使得不良反應(yīng)發(fā)生幾率大大增加。

比阿培南為碳青霉烯類抗生素，亦同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，該類藥品不良反應(yīng)如肌痙攣、意識(shí)障礙近年來亦不斷見諸報(bào)道[3]。目前認(rèn)為碳青霉烯類的神經(jīng)毒性與其部分結(jié)構(gòu)包括c2側(cè)鏈有關(guān)；另外氨基團(tuán)的堿性強(qiáng)度、羧基-堿基的距離以及氨基團(tuán)周圍的空間也具重要影響。腎功能不全的患者因其藥物代謝慢于常人，故更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[3]。

綜上所述，在排除代謝性腦病以及腦血管意外所致器質(zhì)性精神障礙（通過對比入院前、后顱腦CT無明顯變化可知）后可以確定患者出現(xiàn)意識(shí)障礙為頭孢噻利所致，而比阿培南的應(yīng)用亦促進(jìn)了不良反應(yīng)的進(jìn)一步進(jìn)展。

3.2 凝血障礙

患者在應(yīng)用頭孢孟多6 d后出現(xiàn)血尿，初入院時(shí)凝血四項(xiàng)等相關(guān)凝血指標(biāo)均顯示正常，結(jié)合既往史、家族史可排除患者自身疾病所致出血。因患者有青霉素過敏史，且之前曾出現(xiàn)疑為β-內(nèi)酰胺類藥物所致意識(shí)障礙，故考慮此次出現(xiàn)的凝血功能障礙亦同為該類藥物所致?；仡櫥颊咦≡浩陂g所使用藥物，結(jié)合凝血功能障礙的出現(xiàn)與頭孢孟多的使用存在合理的時(shí)間關(guān)系，故高度懷疑是頭孢孟多導(dǎo)致凝血機(jī)能障礙。關(guān)于頭孢菌素類抗生素致凝血機(jī)能障礙常有報(bào)道，顧建偉等[4]認(rèn)為頭孢菌素類抗生素可以誘導(dǎo)結(jié)腸內(nèi)大腸桿菌和類桿菌的降解，從而導(dǎo)致維生素K合成障礙，引起維生素K依賴性凝血功能障礙。部分頭孢菌素如頭孢羥羧氧、頭孢哌酮、頭孢孟多、頭孢西丁等含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）側(cè)鏈能直接抑制微粒體的羧化活性或維生素K氧化還原酶，影響依賴維生素K的凝血因子羧基化，進(jìn)而使凝血酶原合成減少和依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ等的水平降低。頭孢孟多是含有N-MTZ側(cè)鏈的第2代頭孢菌素，患者曾有青霉素過敏史，結(jié)合入院后第6日出現(xiàn)疑為頭孢噻利所致意識(shí)障礙不良反應(yīng)史，可以判斷該患者對β-內(nèi)酰胺類抗生素特異性敏感。且該患者為老年腎功能重度不全患者（Ccr為23.2 ml/min），屬于易出血的高危人群；根據(jù)肌酐清除率可知該患者的頭孢孟多用量應(yīng)調(diào)整為1g/6h或者1.25g/8h，而該患者用量為頭孢孟多2.0g，bid，ivgtt，雖未超出重度腎損害時(shí)的用藥劑量，但仍然引起出血。由此可見類似患者在腎功能受損的條件下應(yīng)用含有N-MTZ側(cè)鏈的頭孢菌素應(yīng)特別慎重并監(jiān)測相關(guān)凝血指標(biāo)，一旦發(fā)生凝血障礙，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素K或者輸注新鮮血液救治。

4 結(jié)論

有基礎(chǔ)疾病的老年患者因自身體質(zhì)的特殊情況（如肝腎功損害等）更容易發(fā)生藥源性傷害，要做到安全用藥需注意以下兩點(diǎn)：

4.1 嚴(yán)格按照用藥指征用藥，規(guī)范用藥劑量，合理選擇給藥途徑

在選擇用藥上依據(jù)藥物的藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等特點(diǎn)，將臨床癥狀、體征以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室藥敏結(jié)果相結(jié)合，合理選擇用藥品種；在制訂用藥方案前應(yīng)充分了解患者病史及過敏史，特別是對兒童、高齡、腎功能不全及過敏體質(zhì)者更應(yīng)嚴(yán)格控制藥物的選擇、應(yīng)用劑量、用藥間隔時(shí)間以及給藥途徑。

4.2 積極做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，充分發(fā)揮臨床藥師作用

由于頭孢類抗生素主要經(jīng)腎臟排泄，老年有基礎(chǔ)疾病患者或者腎功能不全的患者更易發(fā)生意識(shí)障礙等不良反應(yīng)，因此應(yīng)視腎功能情況實(shí)施個(gè)體化給藥。在使用該類抗生素時(shí)，若患者出現(xiàn)煩躁、興奮、幻覺等前期精神異常時(shí)，應(yīng)及早停藥，并作神經(jīng)病學(xué)檢查評(píng)價(jià)[5]以及對癥處理。另由于該類型患者容易因營養(yǎng)不良導(dǎo)致維生素K的缺乏，為凝血障礙發(fā)生的潛在高危人群，在應(yīng)用頭孢菌素時(shí)，特別是含有N-MTZ基團(tuán)的頭孢菌素時(shí)更易引發(fā)凝血障礙從而導(dǎo)致出血，故在應(yīng)用該類藥物治療時(shí)，盡量避免與阿司匹林、華法林等抗凝藥物同時(shí)使用；在密切關(guān)注患者臨床用藥反應(yīng)的同時(shí)應(yīng)監(jiān)測相關(guān)凝血指標(biāo)以及肝腎功的變化。

頭孢菌素類藥物所致意識(shí)障礙以及凝血障礙在臨床上并不少見，但在短時(shí)間的治療過程中在同一個(gè)患者身上使用不同頭孢菌素類藥物依次出現(xiàn)2種藥品不良反應(yīng)的病例則較為少見。在該患者治療過程中臨床藥師進(jìn)行了用藥監(jiān)護(hù)，因?yàn)榕R床藥師的高度警惕以及及時(shí)干預(yù)從而最大程度避免了不良反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展，保證了治療工作的順利進(jìn)行。目前衛(wèi)生部正在全國嚴(yán)抓整治規(guī)范抗菌藥物的應(yīng)用，在這個(gè)大形勢下，臨床藥師的作用日漸凸顯。臨床藥師應(yīng)利用所掌握的藥學(xué)知識(shí)，充分發(fā)揮自己的業(yè)務(wù)專長，一方面加強(qiáng)相關(guān)學(xué)科臨床知識(shí)的補(bǔ)充學(xué)習(xí)以便更好地與臨床醫(yī)師溝通；另一方面積極地參與臨床查房、會(huì)診、疑難病例討論以及治療方案的制訂和調(diào)整，對醫(yī)護(hù)人員和患者開展合理用藥教育和指導(dǎo)。密切關(guān)注藥物相互作用、配伍禁忌以及不良反應(yīng)，做好臨床用藥監(jiān)護(hù)，可保證患者藥物治療過程安全、有效。

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[3]王虎軍，李勇.亞胺培南/西司他丁鈉引起嚴(yán)重精神障礙及腎功能損害[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2000，2（2）：125.

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[5]楊廣聲，錢東麗，王領(lǐng)軍.278例藥物誘發(fā)癲癇分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2000，19（6）：597.