維生素D與慢性腎臟疾病

高 慧 王向托 楊立志 (吉林大學第一醫(yī)院二部腎病科，吉林 長春 130031)

1，25 -二羥維生素 D3〔1，25(OH)2D3〕是維生素 D3的激素(活性)形式，其傳統(tǒng)作用是維持鈣磷代謝及骨骼結(jié)構(gòu)。隨著研究的深入，人們逐漸認識到它更廣泛的生理作用，除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，在腎臟、心血管及免疫系統(tǒng)組織中作為分化及抗增殖因子起到更重要的作用〔1～5〕。在慢性腎臟病(CKD)患者中，維生素D的非傳統(tǒng)作用還包括調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、核因子 (NF)-κB途徑，這兩種途徑包含了廣泛的病理過程。維生素D的缺乏會使其傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)作用受到影響。最近研究證明，給維生素D缺乏的患者以充足的維生素D，能夠降低發(fā)病率及死亡率〔6～8〕。這些發(fā)現(xiàn)將有助于扭轉(zhuǎn)維生素D在慢性腎衰竭患者中的使用方向，不再是單一治療甲狀旁腺功能亢進癥。這些研究結(jié)果給維生素D缺乏的治療提供了新的方向。

1 人體內(nèi)維生素D及其受體

維生素D是一種多功能激素，分為維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)。其來源受年齡、飲食、人體陽光照射程度等的影響〔7〕。維生素D2主要來源于食物，而維生素D3主要來源于皮膚，均可以影響許多重要的生物功能。其激活過程分為兩個階段:第一個階段:維生素原在肝臟微粒體25-羥化酶的作用下形成25-OH-D3，然后在腎小管上皮細胞中1-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的 1，25(OH)2D3〔3，4，8〕。傳統(tǒng)的觀念認為腎內(nèi)1，25-羥化酶激活的終末產(chǎn)物調(diào)控身體內(nèi)所有活性維生素D的作用，而這些作用受到骨和礦物質(zhì)代謝的影響〔1，8〕。

活性維生素D及其代謝產(chǎn)物具有生物學活性，其活性主要是通過維生素D受體(VDR)實現(xiàn)的〔9〕?；钚跃S生素D在人體內(nèi)具有級聯(lián)放大作用，這種作用證明身體內(nèi)普遍存在著維生素D受體〔4，6，10〕。至少80% 的人類基因存在維生素 D的作用元件〔4，8〕。1-α-羥化酶除了存在于腎組織內(nèi)，還廣泛存在于皮膚、血管平滑肌細胞、胰腺、腎臟、心臟、免疫系統(tǒng)、腸道、肉狀瘤組織內(nèi)〔3，8〕。維生素 D 受體包括核受體(nVDR)和膜受體(mVDR)。1，25-(OH)2-D3作為配體與nVDR結(jié)合會導致后者構(gòu)象發(fā)生改變，促使nVDR與視黃醇類X受體(RXR)形成異源二聚體，此二聚體再與細胞核內(nèi)的維生素D反應(yīng)成分(VDRE)結(jié)合而影響mRNA的表達及蛋白質(zhì)的合成〔11〕。

2 CKD患者體內(nèi)維生素D的變化

腎病學家們幾十年前已經(jīng)知道，當慢性腎臟病患者出現(xiàn)腎功能不全時，血清25-OH-D3和1，25-(OH)2-D3水平均會有所下降。維生素D的缺乏與尿蛋白的丟失(特別是腎病綜合征)、慢性炎癥、皮質(zhì)類固醇的治療、糖尿病、肥胖、黑色種族、絕經(jīng)后狀態(tài)和透析年份等均有關(guān)系〔12～14〕。最近研究提示尿毒癥本身或許會通過降低前維生素D的光化作用而導致皮膚維生素的合成不足。1，25-(OH)2-D3水平下降的主要原因是1α-羥化酶的丟失。在CKD患者，隨著腎功能的惡化，腎臟1-α-羥化酶逐步丟失，但是卻沒有足夠證據(jù)來證明腎外此酶是否受到影響。腎外1-α-羥化酶可使局部產(chǎn)生高濃度的1，25-(OH)2-D3，這也是活性維生素D非經(jīng)典作用的機制之一。無論是怎樣產(chǎn)生的，這表明了低25-OH-D3水平可能擾亂重要的生物控制系統(tǒng)，包括PTH的合成。最近對牛的甲狀旁腺細胞的研究明確表明，這些細胞具有1-α-羥化酶的活性，并且可以局部合成1，25-(OH)2-D3。這就提示了CKD患者的循環(huán)25-OH-D3水平與甲狀旁腺素(PTH)的調(diào)節(jié)之間可能有比以前認為的更重要的聯(lián)系〔15〕。

3 維生素D的傳統(tǒng)作用

維生素D傳統(tǒng)的生物學效應(yīng)是調(diào)節(jié)鈣磷的代謝。它主要通過對靶器官——腸、骨的作用來維持鈣磷水平的穩(wěn)定。礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)在慢性腎臟病中十分常見，且可損害腎功能及降低存活率。它包括繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、維生素D代謝異常、高磷血癥、高鈣和低鈣血癥、還包括最近發(fā)現(xiàn)的與血管鈣化相關(guān)的疾病狀態(tài)。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進在慢性腎臟病早期就開始出現(xiàn)，它的致病因素主要包括以下幾點:活性維生素D的缺乏、維生素D受體和鈣敏感受體表達水平的下降、高磷血癥、低鈣血癥和PTH抵抗〔16〕。隨著CKD的進展，病人的腎功能進行性下降，PTH水平逐漸升高，活性維生素D的水平也進行性下降。而給予一定劑量的活性維生素D治療，可以改善繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進〔17〕，但須注意高鈣血癥和高磷血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 維生素D的非傳統(tǒng)作用

證據(jù)顯示，除了將25-OH-D3活化為1，25-(OH)2-D3的傳統(tǒng)作用外，外周還存在一些分泌途徑，導致外周很多組織都可以形成骨化三醇〔1，8〕。骨化三醇以這種活化形式存在于細胞和組織中作為一種信號放大的重要組成成分，可以將外部刺激與基因傳導連接起來〔1，8〕。通過與細胞內(nèi)的這些維生素D受體結(jié)合，骨化三醇能夠調(diào)節(jié)細胞增殖、分化及炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，包括 RAS，胰島素抵抗及脂肪代謝〔1，10〕。鑒于維生素D缺乏在多種慢性疾病如糖尿病、慢性感染性疾病、高血壓、心血管疾病及CKD等中的潛在作用，這種非傳統(tǒng)作用對確定營養(yǎng)性維生素D缺乏具有重要意義〔1，6〕。

5 維生素D在腎臟病中的非傳統(tǒng)作用

在維生素D的傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)作用中，腎臟是重要的靶器官，在腎臟中有大量的維生素D受體〔2〕。維生素D的非傳統(tǒng)作用在CKD患者的發(fā)病過程中有至關(guān)重要的作用。特別是共同影響腎臟和心血管系統(tǒng)，這些在病人中是主要的死亡原因〔6〕。

RAS在CKD病人中受維生素D的自分泌作用調(diào)節(jié)，引起級聯(lián)順序激活，最后生成血管緊張素Ⅱ，在CKD患者很可能對血壓和血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害的影響，并可能導致腎實質(zhì)損害〔2〕。維生素D受體(VDR)-敲除小鼠腎素和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生會增加，并可導致高血壓、心肌肥厚和飲水量的增加。然而，有證據(jù)表明，隨著VDR的激活，可能通過其對RAS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而減少這些有害的影響，同時還可能對血壓及心臟功能產(chǎn)生有益的影響〔18〕。更進一步研究證明，當活性維生素D類似物應(yīng)用于CKD不同階段的動物模型中時，RAS系統(tǒng)在被抑制的同時血壓得到改善，且并發(fā)腎小球和腎小管間質(zhì)衰竭的發(fā)生率降低，強調(diào)此級聯(lián)反應(yīng)在腎臟損傷中的重要意義〔2，18〕。

糖尿病腎病仍然是導致CKD的主要原因之一〔2〕。高血糖和維生素D的缺乏均為腎內(nèi)RAS系統(tǒng)的活化劑。事實上，研究表明在高血糖狀態(tài)下腎血管緊張素Ⅱ的水平可以比正常高達1 000倍〔19〕。在實驗性糖尿病模型中使用維生素D類似物防止RAS激活，比通過增加目前所使用的RAS抑制劑對治療更有益〔20〕。除了在增加CKD進展和蛋白尿的作用外，在腎內(nèi)局部(自分泌)合成的血管緊張素Ⅱ通過對血壓、血管平滑肌細胞和心肌細胞的影響而對心血管系統(tǒng)有一定的影響〔21〕。因為心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因，維生素D潛在的對RAS系統(tǒng)的負性調(diào)節(jié)作用或許在影響CKD患者死亡率方面有很重要的作用〔6〕。

尿蛋白不僅是腎臟損傷的標志，也是CKD進展的危險因素，尿蛋白排泄增多導致腎小管間質(zhì)損傷、腎間質(zhì)纖維化及腎功能逐漸喪失〔22〕。從臨床研究和第三國家健康營養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES III)顯示，維生素 D的水平和蛋白尿的程度呈反比關(guān)系〔23，24〕，可能通過抑制腎素表達，降低RAS系統(tǒng)活性而減輕腎臟濾過壓、足細胞損傷而減少蛋白尿，調(diào)節(jié)腎臟血流動力學，減輕腎臟損傷〔25〕。

NF-κB通路是CKD中另一條重要通路，這個通路被維生素 D 的非傳統(tǒng)內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)〔2，26〕。在 CKD 患者，NF-κB 似乎在腎臟疾病及糖尿病腎病進展中起到很重要的作用。NF-κB途徑的激活可觸發(fā)細胞因子、趨化因子、其他炎性因子的級聯(lián)反應(yīng)，這加劇了腎臟疾病過程中軟組織的損傷〔2〕。在糖尿病腎病，血管緊張素Ⅱ激活NF-κB，當存在高血糖時反而激活腎血管緊張素原的表達〔26〕。這個循環(huán)中的一部分可能為糖尿病腎病患者血管緊張素Ⅱ局部積累的原因。眾多的研究證明維生素D可抑制NF-κ的激活，進一步研究表明，血清維生素D水平和各種腎臟疾病炎癥反應(yīng)程度之間呈反比關(guān)系〔2，26〕。

6 小結(jié)與展望

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D3具有多種重要的生理功能，包括鈣磷代謝調(diào)節(jié)及抑制腎臟炎癥反應(yīng)、下調(diào)RAS活性、減少尿蛋白、延緩腎臟病進展等腎臟保護作用。CKD可以導致維生素D的缺乏，而后者又通過激活RAS系統(tǒng)等機制導致腎臟損傷的加重。因此，在CKD早期對體內(nèi)維生素D水平進行檢測，并補充活性維生素D，是治療CKD安全、有效的新途徑，可有效保護CKD患者的腎功能。

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